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积极而理性,发挥降糖药物的最大潜力 作者：纪立农 来源：北京大学人民医院 2005-10-25 14:22:34 点击： 次
时至今日,2型糖尿病已不再仅仅是单纯的代谢性疾病,其蔓延趋势已成为严重的公共卫生问题和社会问题。随着研究的深入,我们发现糖尿病涵盖着许多相互关联的危险因子与现象:高血糖、血脂紊乱、高血压、高凝状态、腹型肥胖、脂肪细胞因子浓度改变、血管内皮功能失调及低度系统性炎症状态等。这些因子与现象虽然不能完全用胰岛素抵抗来解释,但又都与胰岛素抵抗密切相关。因此,对2型糖尿病的治疗目标也有了新的认识:对糖尿病的治疗也应超越单纯控制血糖,而运用全方位的治疗措施以预防并推迟并发症的发生。 传统的“阶梯治疗模式” 是保守的治疗模式 继UKPDS研究提出“传统单一降糖药物治疗具有相对局限性”这一观点以来,越来越多的临床证据证实:传统的“阶梯治疗模式”对糖尿病的血糖控制,尤其是对糖尿病患者慢性并发症的防治不够积极,效果不够理想。 以前,许多医生遵循传统的“阶梯治疗模式”治疗2型糖尿病以控制血糖水平,即先要求患者改变生活方式,继而采取运动治疗和单一口服抗糖尿病药治疗,通常是非常缓慢地递增药物剂量,必要时才采用联合治疗。而对大多数的临床医生而言,只有当患者出现严重的高血糖或并发症时,才会考虑使用胰岛素。 最近的一项调查发现,在已经服用一种口服降糖药的2型糖尿病患者被发现HbA1c超过8.5％之后,通常需花16~18个月的时间才从单药治疗到联合治疗,这就使得患者处于高血糖状态的时间大大延长,组织损害越发广泛。临床研究资料显示:采用“阶梯式的步骤”治疗患者的血糖水平呈“锯齿样”变化,且达标率低。从某种意义上讲,传统的治疗模式已经成为血糖达标的“绊脚石”,在患者整个治疗过程中暴露在高血糖状态下的时间过长。 “积极而理性” 治疗新模式的探讨 糖尿病患者的人数日益增多,慢性并发症(尤其是心血管并发症)的危害日益严重,既往治疗方案的不足日益突显,严峻的现实迫切要求我们必须采用一种更为积极而理性的新的治疗模式,以纠正目前糖尿病治疗“低达标率”的现状。这就应包括: ●积极治疗:当前,血糖控制的治疗理念倡导以糖化血红蛋白为评价血糖控制“金指标”的达标,主张在疾病早期采取积极联合治疗的方案,即在达标不理想的情况下不盲目加大单一用药的剂量,而是积极采取联合治疗,以提高达标率。 ●理性化治疗:理性化治疗是近年来根据2型糖尿病自然病程中不同时期的病理生理特点而提出的新治疗概念。该概念倡导在疾病的不同阶段采取不同的治疗方案,主张使用改善胰岛素抵抗、保护胰岛β细胞和对大血管有保护作用的药物(如马来酸罗格列酮),并贯穿于疾病的不同阶段,作为治疗2型糖尿病的一线药物和与其他药物联合治疗中的基础用药。在2型糖尿病的中、晚期,采用针对糖尿病自然病程不同阶段病理生理特征的理性联合治疗方案。 ●在药物选择时应考虑到同时改善大血管和微血管并发症的危险因子。 “积极而理性”的治疗方案是近年来根据对2型糖尿病病理生理和临床结局的认识而提出的新治疗概念。新治疗模式的诞生意味着2型糖尿病治疗思维模式的改变,即应摆脱单一药物逐渐加量至推荐最大剂量的传统思维,替之以在单一药物的半量或次极剂量时联合用药(理性结合)的新思维。 “积极而理性” 治疗新模式的实践 经证实,早期的药物联合治疗在患者血糖控制方面具有积极意义。在糖尿病确诊后即采取早期、积极的治疗,可以尽可能地避免治疗失败的风险。尽早应用不同作用机制的药物联合治疗,由于药物的互补作用,在改善胰岛素抵抗的同时又保护了胰岛β细胞功能,从而减少了并发症并延缓了疾病的进展。 近来的研究发现,对糖尿病患者进行早期干预治疗具有重要意义。RESULT研究[1]观察了磺脲类联合罗格列酮治疗与单一磺脲类药物剂量递增治疗的疗效:联合治疗可使β细胞功能显著提高,血糖控制明显改善,并且持续有效。按ADA HbA1c<7.0％的达标标准,联合治疗组血糖控制达标率显著高于逐渐递增单一药物剂量的治疗组(50％比22％);按HbA1c≤6.5％的AACE/IDF标准,则为29％比9％。联合治疗组患者到急诊就诊以及住院次数明显减少,医疗费用的支出也明显降低。两组低血糖发生率接近。 胰岛素增敏剂在联合治疗中具有优势。罗格列酮可与不同作用机制的降糖药互补,从而改善多重缺陷。罗格列酮具有强胰岛素增敏作用、增加骨骼肌血糖利用和改善大血管病变危险因素的功效,目前公认:二甲双胍的胰岛素增敏作用较弱,但具有减少肝糖输出以及改善大血管病变临床终点的疗效。罗格列酮与二甲双胍的联合应用可改善血糖控制、减少CVD危险性。EMPIRE(Escalation of Metformin therapy vs Initiation of Rosiglitazone Early,半量二甲双胍罗格列酮与二甲双胍加量的对照)研究再次证实[2]:半量二甲双胍(1000 mg/天)罗格列酮联合治疗与最大剂量的二甲双胍(2000 mg/天)治疗相比,可有效降低HbA1c水平,显著提高血糖达标率。与此同时,胰岛β功能也得以保存。 除此之外,罗格列酮与磺脲类药物联合治疗可大大减少低血糖的发生,并极大地减少了医疗资源的支出。罗格列酮与他汀类药物的联合应用,在心血管危险因素的改善方面具有卓越疗效。 积极理性治疗实践中的 药物选择 理想的抗糖尿病药物除了降低血糖外,还应具有以下三方面的重要作用:保护β细胞功能、抑制脂肪转移减少胰岛素抵抗、降低心血管危险因素。格列酮类药物(TZDs)的出现为积极理性的抗糖尿病治疗模式提供了理想选择。 以现有临床经验最全面、已经开始的大型临床试验最多、资料最丰富的格列酮类药物——马来酸罗格列酮为例,大量临床研究证实:持久、稳定控制血糖、保护β细胞功能以及潜在的降糖外效应,使其能够全面、有效地达到2型糖尿病的治疗新目标。马来酸罗格列酮已成为积极理性治疗策略中的重要组成部分。 持久、稳定控制血糖 马来酸罗格列酮通过改善胰岛素抵抗,增加骨骼肌对葡萄糖的摄取,减少肝脏的葡萄糖输出,从而使血糖和高胰岛素血症明显改善。由我国17个中心参加的为期104周的马来酸罗格列酮(文迪雅)Ⅳ期(延长期)临床研究结果显示[3]:治疗104周时,马来酸罗格列酮组HbA1C水平较基线值下降1.45％,平均空腹血糖水平较基线值下降1.6 mmol/L。可见,马来酸罗格列酮能达到良好的长期血糖控制。 保护β细胞功能 资料表明:从葡萄糖耐量异常到糖尿病,β细胞功能按每年8％的速率递减,而患者被诊断为糖尿病时,其β细胞功能已降低50％,并且以稍慢的速率持续降低。因此,β细胞功能衰竭可能是导致糖尿病前期进展至糖尿病期的重要原因。马来酸罗格列酮可能通过抑制β细胞凋亡以及改善胰岛素敏感性来降低β细胞负担这两个途径保护β细胞。 逆转脂肪转移 作为PPARγ受体激动剂,马来酸罗格列酮可通过作用于脂肪干细胞,促进脂肪细胞的分化,使脂肪储存在大量小的脂肪细胞内,降低脂肪分解,同时促进内脏脂肪组织的凋亡,增加皮下脂肪,使肥胖所造成的代谢异常状况得到逆转。 Kelley PE[4]将23例糖尿病患者随机分组予以二甲双胍(2 g/d)或马来酸罗格列酮(8 mg/d)治疗4月,结果马来酸罗格列酮组的内脏脂肪含量明显减少(P<0.01)。 降低心血管危险因素 马来酸罗格列酮通过明显降低炎症因子PAI-1(降低33.8％),降低微量蛋白尿(减少57.1％)和舒张压水平(降低3.5 mmHg),以及减少TNF-α水平和升高脂联素水平,从而降低心血管的危险因素[5,6]。 总 结 总之,随着不同机制的抗糖尿病药物不断问世,采取积极而理性的降糖治疗,充分发挥当前抗糖尿病药物的最大潜力以及降糖外作用,为糖尿病理性化治疗开辟了新的前景。长远来看,要做到彻底征服糖尿病,实现持久达标、全面改善糖尿病患者心血管多重危险因素,我们还任重而道远,但积极而理性的新治疗模式应是目前我们朝着这个目标前进的重要里程碑。 参考文献 1. Rosenstock J, et al. Diabetes Metab 2003; 29:4S247-4S248. IDF 2003, Poster 2278 2. Rosenstock J, et al. Greater benefits of Rosiglitazone(RSG) added to submaximal dose of Metformin(MET) compared to maximizing Metformin dose in type 2 diabetes mellitus(T2DM)patients. Diabetes 2004; 53 (Suppl. 2):A144-5 3. 文迪雅四期延长期的临床研究结果(内部资料) 4. Kelley DE, et al. Comparative effects of rosiglitazone and metformin on fatty liver and visceral adiposity in type 2 diabetes mellitus. Diabetes 2002; 51 (Suppl 2):A35 5. Bakris G, Viberti G, Weston WM,et al. Rosiglitazone reduces urinary albumin excretion in type II diabetes. J Hum Hypertension 2003; 17:7-12 6. Sutton SJ, et al. A Comparison of the Effects of Rosiglitazone and Glyburide on Cardiovascular Function and Glycemic Control in Patients With Type 2 Diabetes.Diabetes Care 2002;25(11):2058-64 |
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