全面正确认识他汀安全问题,积极推动他汀合理使用

     2002年8月，美国心脏病学会/美国心脏协会/美国国家心、肺、血研究所（ACC/AHA/NHLBI）发布了关于他汀类药物使用及其安全性的临床建议，总结了当时对他汀类药物使用（着重于肌病）的认识，提出了合理使用他汀的建议，包括他汀类治疗的注意事项、禁忌证和安全性监测。这对于提高人们对他汀安全性的认识，促进他汀的合理应用具有重要意义。
      迄今4年过去，随着大规模临床试验的不断发表，降脂研究的不断深入，他汀的应用越来越广泛，积累了更加丰富的临床和试验资料，同时，人们对他汀的安全性有了进一步的认识。美国脂质学会（NLS）他汀安全评估工作组于2006年4月在美国心脏病学杂志上发表了关于他汀安全性的最后结论和推荐，以及系列专题报告。NLA的报告基于下列资料：文献综述，新药申请（NDA）信息，美国食品和药品管理局（FDA）不良事件报告系统（AERS）数据，队列和临床试验结果，administrative claims数据库信息分析和四个专家小组的评估。
     报告较全面细致论述了他汀治疗与肝脏、肌肉、肾脏和神经系统等的不良反应，并向卫生保健人员、患者、管理当局和制药公司等各方提出了建议与推荐。这是目前关于他汀安全性的最新认识和进展。必将进一步推进他汀的合理应用。
一、他汀不良反应发生概况
      他汀上市近二十年的历程表明，总体上大多数他汀的耐受性良好。但对他汀不良反应的认识也经历了一个逐渐变化的过程。随着临床试验资料的不断丰富与临床实践经验的不断积累，对他汀安全性的了解更加深入、全面和确切。以下主要涉及他汀与肝肾功能、肌毒性和神经系统损害四个方面。
1. 他汀与肝功能
      以往资料表明，通常有0.5％至2.0％的病例发生肝脏转氨酶升高，且呈剂量依赖性。目前，按照新药申请（NDAs）资料和每个上市他汀处方信息，接受起始剂量和中等剂量他汀治疗，肝酶（ALT或AST）升高＞3×ULN比率＜1％，但使用高剂量（80mg/d）则达2％-3％。
转氨酶升高是否真正代表肝脏毒性？ACC/AHA/NHLBI关于他汀类药物使用及其安全性的临床建议当时尚未明确。研究表明，ALT/AST＞3×ULN常呈一过性，即使继续沿用原剂量他汀治疗，70％患者转氨酶将自然恢复。现在，NLA专家指出，单纯ALT/AST升高也不是急、慢性肝损伤临床或组织学上的证据，并非表明发生肝损伤或肝功能不全。如果同时伴有肝肿大、黄疸、直接胆红素升高、凝血酶原时间延长，预示肝脏毒性发生。他汀类药物可引起肝脏转氨酶升高，属于类效应。与先前的认识一样，迄今为止，他汀引起肝功能衰竭非常罕见。偶有因肝功能衰竭住院的报道，但未引起死亡。
      关于合并肝病患者中是否可应用他汀。以前建议中将胆汁郁积和活动性肝病列为使用他汀类的禁忌证，他汀类对乙型和丙型肝炎引起的慢性转氨酶升高患者的预后并无影响。他汀治疗可能使伴高脂血症脂肪肝患者原先升高的转氨酶下降。按照现有的证据，NLA专家提出慢性肝病或代偿性肝硬化不是免用他汀的指征，只有失代偿性肝硬化或急性肝功能衰竭才是禁忌证。非酒精性脂肪肝（NAFLD）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者往往是心血管危险人群，采用他汀治疗不但不会增加肝损害，并且能改善NASH患者肝脏组织学变化。
2. 他汀与肌毒性
     NLA专家保留了已被广泛采用的肌病定义，即肌痛症状(肌肉痛疼)，无力，和/或痉挛，伴加血清CK＞10×ULN。当患者出现不能耐受肌肉症状，即使缺乏CK＞10×ULN，也考虑肌病的可能，以进一步评价。但NLA采用了新的定义：CK＞10000IU/L，或CK＞10×ULN伴血清肌酐升高或使用静脉水化治疗。以统一不同的概念，及早识别出发生急形肾功能衰竭和需要紧急医学干预的高危患者。（见附录，表1）
      临床试验中他汀治疗患者肌肉症状发生率1.5％-3％，而临床实践中报道比例为0.3％-33％。这与临床试验较严格的入选条件有关。FDA不良事件报告系统（AERS）资料统计显示，每百万处方肌病报告率是0.3-2.2例，横纹肌溶解为0.3-13.5例。洛伐他汀、辛伐他汀和阿托伐他汀单一治疗横纹肌溶解报告率平均为0.73/百万处方（95％CI,0.64-0.82），发生率为4/10万人·年，而单用普伐他汀或氟伐他汀治疗横纹肌溶解报告率是0.15/百万处方（95％CI,0.09-0.24），发生率为1/10万人·年。前者高出后者4倍。21个临床试验结果显示，肌病比率5/100,000人·年，横纹肌溶解1.6/100,000人·年。有报告辛伐他汀或洛伐他汀肌病发生率是0.12％，当与CYP3A4抑制剂联合用药时增加至0.22％。
      他汀相关肌病和横纹肌溶解是类效应，他汀类药物中除2001年撤市西立伐他汀发生横纹肌溶解比例偏高外，阿托伐他汀、普伐他汀和辛伐他汀发生比例相近，都较低。肌毒性随着单一他汀剂量增加发生率增高，目前缺乏他汀之间肌毒性比较的资料。辛伐他汀、普伐他汀和瑞舒伐他汀剂量倍增时肌损害发生率明显增加。
      联合用药仍然是他汀相关性肌损害的一个重要原因，这尤其表现在与贝特类药物联用时。辛伐他汀20∼80mg肌病发生率0.061％，与维拉帕米联用发病率为0.63％，辛伐他汀80mg与胺碘酮联合则高达6％。据估计，他汀与吉非贝齐合用横纹肌溶解的发生率是8.6例/百万处方，与非诺贝特联用则为0.58例/百万处方。而西立伐他汀分别与非诺贝特、吉非贝齐联用横纹肌溶解比例为140例/百万处方和4600例/百万处方。以人·年计算，阿托伐他汀、普伐他汀和辛伐他汀相关横纹肌溶解住院比例为0.44/10000人·年（95％CI,0.20-0.84），当与贝特联用时则上升为 5.98/10000人·年(95％CI,0.72-216.0)。西立伐他汀单一治疗5.34/10000人·年(95％CI,1.4-13∼68)，西立伐他汀与贝特合用1,035/10000人·年(95％CI,389-2,117)，接近每10个治疗人·年即 有1个发生横纹肌溶解。
     ACC/AHA/NHLBI关于他汀安全性的建议已经指出了他汀类相关性肌病的有易患因素，NLA专家组再次提出了肌病易感性因素，并且依据现有资料澄清了一些有关他汀安全性的模糊认识。增加肌病和横纹肌溶解的危险性因素有：70岁以上的老年人，肾功能损害（肌酐清除率＜30mg/dl），肝功能损害，与CYP3A4抑制剂或底物合用，贝特类（吉非罗齐，非诺贝特），烟酸。并存疾病和外科手术可增加某些他汀性肌病的易感性。而下列情况不影响他汀的安全性：糖尿病蛋白尿、基线CK（2-5倍ULN），剧烈运动，种族，树脂类药物，ω-3脂肪酸、植物固醇、胆固醇吸收抑制剂。
3.他汀与肾功能
       如上所述，严重肾功能不全是他汀性肌病的易感因素，反过来，他汀是否能引起肾损害？根据FDA AERS数据库，每100万他汀处方肾功能衰竭报告率是0.3-0.9例。大规模临床试验（CARE、LIPID和WOSCOPS）报道，他汀治疗组与安慰剂组肾衰和其他肾病比例相近。2005年FDA进行最广泛的相关分析未发现瑞舒伐他汀治疗引起严重肾损害的证据。
      NLA安全工作组肾病专家小组召集了3位肾脏病学家，复习所有可用资料，以决定他汀是否能引起肾脏损伤（横纹肌溶解和过敏性间质性肾炎除外），结果并没有发现在目前美国FDA批准使用的剂量内他汀可引起肾损害，包括急性肾功能衰竭、肾功能不全、蛋白尿、血尿、肾小球损害或功能不全或功能不全，慢性肾功能不全疾病。然而，一些研究发现他汀具有肾脏保护效果。与安慰剂、低剂量瑞舒伐他汀和别的他汀比较，瑞舒伐他汀80mg/d治疗导致蛋白尿发生率增加，但FDA批准该药最高剂量是40mg/d。不过，这提示仍需要进一步对这一问题进行专门研究。
4.他汀与神经系统损害
     他汀对神经系统是否有影响呢？HPS研究，超过20000余人参加的迄今最大规模降脂研究，结果辛伐他汀组11例出现外周神经病，安慰剂组则有8例。PROSPER试验普伐他汀治疗组未见外周神经病的发生。但病例-对照和队例研究呈现矛盾的结果。
      NLA他汀安全工作组责成神经病学专家以证据为基础评价他汀对神经系统影响。结果表明，接受他汀治疗的患者发生外周神经病非常罕见。他汀并不会引起外周神经病，也不损害记忆或认知功能，相反，有个别报道阿托伐他汀可防止认知功能下降。
抑郁曾被认为与降脂治疗有关，有报道极低脂质水平增加自杀危险。但是对于卒中和心肌梗死这些需要他汀治疗的患者而言，疾病本身即易促发抑郁症状或认知变化。这些临床情况需要进行全面评价，并不是终止他汀治疗的指征。
      胆固醇降低与出血性卒中一直是存在争议的问题。因而，他汀降脂是否增加脑出血的发生也一度出现争论。不过，随着许多大规模里程碑似临床试验的公布，人们已经明确他汀显著减少缺血性脑卒中的发生，不会增加出血性脑卒中。因此，NLA神经病学专家组并没有特别评价他汀与脑卒中关系问题。
二、他汀不良反应的影响因素
    他汀不良反应源于他汀浓度（抑或两种药物浓度）变化或机体对药物的反应。即药动学相互作用或药效学相互作用。由于他汀是HMG-CoA还原酶高度选择性抑制剂，药效学相互反应可能性小。有临床意义他汀药物相互作用主要由于药动学改变。影响肌毒性因素有：他汀剂量、血浆水平、肌病危险因素（如高龄，肾肌病，糖尿病等）、合用经细胞色素P450（CYP450）代谢和葡萄糖醛酸化的药物。其他因素有虚弱，体格瘦小，感染，未治疗的甲状腺机能低下，围手术期，和酒精滥用。而与亲水性和LDL-C降低程度无关。肌毒性随着单一他汀剂量增加发生率增高，CK升高可发生于治疗期间任何时候，而肝脏转氨酶升高常在治疗早期或剂量增加时出现。这里择要介绍药物剂量和CYP450问题。
     1.药物剂量 他汀不良反应的发生呈剂量依赖性，随药物使用剂量增加而上升。无论肝酶异常、肌病还是横纹肌溶解危险性都与剂量有关。辛伐他汀80mg/d肌病发生率多于40mg/d。瑞舒伐他汀80mg/d剂量横纹肌溶解比例明显高于洛伐他汀、辛伐他汀和阿托伐他汀（该剂量未被FDA批准）,而≤40mg/d剂量则无差异。瑞舒伐他汀80mg/d蛋白尿发生率较高，5- 40mg/d剂量时与安慰剂相似，也与阿托伐他汀、普伐他汀和辛伐他汀相似。
     2.CYPP450  大多数他汀类药物经过CYPP4503A4系统代谢。洛伐他汀、辛伐他汀和阿托伐他汀由CYPP4503A4氧化，氟伐他汀经CYP2C9、瑞舒伐他汀经2C9和2C19代谢。而普伐他汀不经CYPP450氧化。因此，凡是经过该途径代谢药物都可抑制他汀代谢，从而增加他汀药物浓度。如地尔硫卓，其他非二氢吡啶类钙拮抗剂，蛋白酶抑制剂，环孢素，红霉素和其他大环内酯类药物，吡咯类抗真菌药。华发林和苯妥英抑制2C9，可增加氟伐他汀效果。西柚汁抑制3A4。贝特和烟酸都可引起肌病，他汀联用时风险增加，尤其是吉非贝齐与他汀合用肌病危险性最大，这与药动学和药效学都有关。吉非贝齐对CYPP4502C9而不是3A4有影响，通过阻止他汀胆汁排泌增加他汀浓度，还抑制葡萄糖醛酸化作用。 
     另外，个体敏感性差异也不容忽视。基因变异导致个体特异CYP450同功酶表达差异，引起药物代谢处理的改变，影响了疗效、药物不良反应和药物相互作用。
ACC/AHA/NHLBI在他汀类药物使用及其安全性的临床建议中提到，肌病发生机制之一可能与他汀类抑制了来源于胆固醇合成途径的某些成分的合成，可导致肌肉细胞线粒体内的辅酶Q（一种重要的细胞内能量成分）缺乏，阻碍正常的细胞呼吸，引起包括横纹肌溶解等的不良反应。到目前为止，这种理论没有得到证实。因此，应用辅酶Q10防治肌肉损害的疗效也不确定，并未得到NLA的推荐。

三、NLA他汀安全性工作组专家推荐
1. 肝功能监测
     所有他汀的药品说明书均要求检测基础肝功能，包括丙氨酸转氨酶（ALT）和门冬氨酸转氨酶（AST）。NLA专家鉴于他汀引起不可逆性肝损伤的极其罕见性以及没有证据显示常规监测的有效性，因此提出对于无症状患者，不必常规监测肝功能指标。相反，专家指出，常规监测会发现单纯转氨酶升高，这将促使医生或患者更换或中止他汀治疗。从而增加患者罹患心血管疾病的危险性。不过，鉴于医学-法律问题，工作组相信，除非上市他汀处方说明书作出更改，否则，目前不建议停止监测肝功能。 
     另一方面，如果发现ALT升高，应寻找诸如病毒性肝炎、酒精摄入或其他药物相关的原因。接受他汀治疗患者转氨酶升高并不影响抗凝治疗，不需要调整他汀剂量。轻中度饮酒（1-2DRINKS）者并不忌用他汀治疗。对于单纯转氨酶升高的无症状患者，不需改变或中止治疗。但如果同时伴有肝肿大、黄疸、直接胆红素升高、凝血酶原时间延长，应停用他汀治疗。（详见附录，表2）
2. 肌酶意义与肌病预防 
     由于无症状的CK升高常见，NCEP ATP III报告建议检测CK基础值，有助于以后的临床决策。NLA肌肉骨骼疾病专家组指出，测定基线CK并非必不可少。对于那些具有肌病易感性患者强烈推荐行基线CK测定。不提倡对于无症状患者常规监测CK。他汀治疗期间，大多数CK升高属于良性，罕见具有重要临床意义的CK增高。伴有症状患者测定CK，有助于判定肌损害严重程度、停用他汀与否，并测定甲状腺功能以鉴别是否存在甲状腺机能低下。在缺乏加重因素情况下，若患者肌肉症状不可耐受，不管CK水平如何，应停用他汀，直到症状消失后再重新启用。若症状可以耐受，CK正常或轻度升高（＜10ULN），可继续他汀治疗（维持原剂量或减量）。如CK中度或明显升高，则停用他汀。不推荐以辅酶Q10预防肌病。
      CK增加但不伴随肌无力等其他肌损害证据并不能说明他汀引起了肌损害。而出现肌无力或肌痛即便CK正常也提示他汀诱发的肌损伤。发生上述情况时不建议行肌活检。运动系统专家组推荐肌病处理程序如下：停止他汀治疗，观察症状变化，及CK变化，再次应用他汀以判定症状是否出现，停用他汀后肌病持久存在者可行肌肉活检。理论上，亲水性他汀肌毒性小于亲脂性他汀，但缺乏证据。（详见附录，表3）
     与以往资料及绝大多数专家临床经验不同的是，NLA专家组文献研究显示，贝特类单一治疗诱发肌病危险性最大（是单用他汀的5.6倍），联合用药时，非诺贝特危险性与吉非罗齐一样。原因尚不清楚，也许混杂了未曾报道的他汀伴随用药情况。
3. 肾功能监测
      专家建议，服用他汀治疗患者不需要常规监测蛋白尿、肾功能（尿试纸、肌酐）。慢性肾疾病（CKD）患者不管是否进行血液透析，也可安全地应用他汀。不过应根据肾小球滤过率调整剂量。近来有试验显示，氟伐他汀可用于肾移植患者，阿托伐他汀能用于血液透析患者。
对于心血管病合并CKD患者，作基线白蛋白/肌酐和血清肌酐测定。对潜在发生横纹肌溶解可能性患者，常规测定肌酐或肾小球滤过率。CKD不是他汀的禁忌证，如果无横纹肌溶解的证据，不必中止他汀治疗。他汀治疗期间肾功能变化时，并无必要更换他汀种类。（详见附录，表4）
4.神经系统监测
     对于接受他汀治疗患者，不推荐应用特殊或常规神经检查，以监测神经系统变化。如治疗过程中出现神经症状、外周神经病或认知功能损害时，可行全面神经学评价。当不能找到其他原因时，应终止他汀治疗3∼6个月（外周神经病）或1∼3个月（认知损害）。如症状改善（证实与他汀有关），可重新换用另一个他汀，以避免失去他汀的心血管保护作用。停用他汀后，症状仍不能改善，可考虑再次启用他汀。（详见附录，表5）

结语
     2001年，西立伐他汀的撤市引起了人们对他汀类药物安全性的关注。NLA的报告以循证依据为基础，再次向人们展示了他汀治疗的安全性。这无疑会增进公众、患者和广大医务人员对他汀不良反应的正确认识和全面了解，也必将有力推动他汀治疗的进展。他汀的革命方兴未艾！
     强化降脂的观念得到越来越多临床试验的支持，“LDL-C 更低，更好”。对于极高危、高危人群，2004年NCEP ATPIII更新报告提出了更积极的降脂目标，以期进一步获益。另一方面，意味着增加他汀剂量或联合用药，也意味着不良反应的发生会增加。NLA关于他汀安全性的报告也将有助于消弱人们对强化降脂安全性的担忧。
      随着临床试验研究的不断深入，他汀适应人群不断得以拓展。越来越多患者将会接受他汀治疗，因此发生不良反应的绝对数量也将会上升，从这个意义上讲，应重视他汀安全性监测。如何正确认识他汀的安全性，如何正确应对他汀的不良反应，尤其成为需要迫切明确的问题。NLA的报告提供了较为全面的解答。
      我国是心血管疾病大国，目前冠心病发病率仍不断上升。作为被大多数临床试验所证实的他汀治疗法业已成为心血管疾病防治的一个有力武器。怎样合理使用他汀类药物，怎样看待他汀与国人的安全性，NLA的报告给我们提供了很好的借鉴。 
      诚然，美国脂质学会（NLA）他汀安全评估工作组的报告并不是终极报告，它仍是现阶段对他汀安全的认识，仍有许多相关问题等待进一步的探讨。仍需要以不断发展的实践去逐渐修正现有的许多认知。