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抗凝防治血栓栓塞疾病的新进展 作者：胡大一 来源：北京大学人民医院 2006-6-30 13:11:48 点击： 次
国际血栓栓塞疾病防治专家论坛2005年10月7-8日在德国柏林举行。德国、意大利、比利时、西班牙、法国、英国、丹麦、荷兰、加拿大和美国的该领域专家，其中包括Alexander Turpie，Jean Pierre Bassand，Giancarlo Agnelli，Ajay K. Kakkar，Patrick Haentijens，Sylvia Haas等。我国的心血管、骨科、神经科等专业的专家参会讨论。现将会议主要内容概括如下： 一． Fondaparinux—新抗栓药的新机制和新证据引发的新思考 前欧洲心脏病学学会主席Jean Pierre Bassand教授系统介绍了刚刚在ESC学术大会上公布的OASIS-5/MICHELANGLO试验结果及其临床意义。 该研究为迄今规模最大的针对无ST段抬高的急性冠状动脉综合征（NSTE ACS）患者的最大规模的抗凝药物评价试验，参加研究的有包括中国在内的41个国家的578家医院。20，000例患者在接受各国家指南建议的常规治疗基础上，被随机分别接受fondaparinux（2.5mg QD）或依诺肝素（1mg/kg BID），平均治疗9天。结果显示，试验的主要终点（死亡、心肌梗死和难治性心肌缺血）在两组间无显著性差别，但新抗凝药物fondaparinux治疗组的严重出血比依诺肝素治疗组减少50％（3.4％比4.4％）。6个月后，12.3％的依诺肝素治疗组患者发生死亡、心肌梗死或脑卒中，而fondaparinux组的事件发生率为11.1％。这一结果意味着，使用fondaparinux与使用依诺肝素对比，每治疗1000例ACS患者，可减少心肌梗死的死亡10例，脑卒中死亡4例和25例严重出血，各亚组分析的结果与总的实验结果高度一致。使用fondaparinux降低出血的危险，从而降低死亡的危险，在流行病学意义上具有因果关系。 Bassand教授指出，ACS患者如发生严重出血，更容易在随后的数周内死亡，因此在抗栓效果等同的前提下，减少出血具有重要临床意义。临床医生，尤其是心内科和负责介入治疗的医生在充分重视防栓抗栓同时，也要重视预防出血并发症。 Fondaparinux的作用机制不同于传统抗凝药物，它与Ⅹa因子结合，Ⅹa因子是导致凝血酶生成瀑布的最后共同通路。Fondaparinux防止凝血酶生成，而传统抗凝药物是在凝血酶形成后抑制之。并且fondaparinux每日仅需皮下注射一次，无需监测，使用固定剂量2.5mg/d，不需象低分子肝素按公斤体重计算剂量，使未来临床的抗栓治疗更为易化。不同于动物源的传统抗凝剂，fondaparinux是第一个针对Ⅹa因子的人工合成药。Fondaparinux显然是在有条件使用时更为优先的选择。 Turpie教授介绍了大型骨科手术中预防静脉血栓栓塞（VTE）对比fondaparinux和依诺肝素的4项随机双盲临床试验的荟萃分析。 大型骨科手术是VTE高危的临床情况。在4项已完成的随机临床试验，接受选择性髋关节置换、选择性膝关节置换和髋关节骨折手术的7344例患者在术后6小时，开始随机分别接受皮下注射2.5mg fondaparinux QD，或依诺肝素皮下注射30mg BID或40mg QD。 主要疗效预后终点为至11天的VTE（包括强制性要求作的双侧静脉造影证实的DVT或证实的有症状的DVT或肺栓塞）。主要安全性终点为严重出血。 Fondaparinux显著减少VTE（6.8％比13.7％），相对危险减少55.2％(P<0.001)。不同类型骨科手术和各不同亚组分析与总体结果高度一致。已有研究表明，延长疗程，fondaparinux可使VTE减少95％。 严重出血更常见于fondaparinux治疗组，但有临床意义的出血（导致死亡、再次手术或发生于重要器官的出血）两组间无显著差别。 Turpie教授指出，荟萃分析结果表明，大型骨科手术后6小时开始使用fondaparinux预防VTE优于已有临床试验证据的依诺肝素，而不增加有严重临床后果的出血。 二、低分子肝素对于晚期实体癌症患者生存率的影响——值得关注的新研究领域 Kakkar教授指出，在患有VTE的癌症患者的研究提示低分子肝素（LMWH）可能延长生存，人们曾推测这可能与减少VTE有关。 近来的研究针对LMWH可否改善无VTE并发症的晚期癌症患者的预后。Klerk等的一项研究（J Clin Oncol，2005）将有转移的或局部的实体癌症患者随机分别接受皮下注射屈肝素钙，速碧林（154例）或安慰剂，疗程6周，平均随访1年。主要疗效终点从随机至死亡的时间，屈肝素钙使总死亡相对危险减少25％（95％CI，0.59-0.96），中位数生存时间在屈肝素钙治疗组为8月，安慰剂为6.6月。而屈肝素钙的严重出血并发症无显著增加（3％比1％，P=0.12）。 研究提示短程LMWH治疗可能对晚期癌症患者预后产生有益影响，这一初步结果值得进一步积累证据。 实验研究显示，LMWH可能有预防VTE以外的抗癌作用，包括对血管生成、癌细胞对血管内皮的粘附以及肿瘤侵袭的干扰作用。LMWH的这些生物学机制的临床意义仍有待临床试验证据。 三、对比屈肝素钙每日皮下注射1次和2次治疗DVT的疗效和安全性 651例经静脉造影证实患有近端急性DVT的患者，随机分组分别接受屈肝素钙皮下注射10250AⅩa IU/ml,日2次或20500 AⅩa IU/ml，日1次，至少用药5天，随访3个月。 复发VTE事件或可能与肺栓塞相关死亡在每日用药1次和2次组分别为4.1％和7.2％，两组严重出血并发症发生率分别为1.3％和1.2％。 研究结果提示，治疗急性DVT每日皮下注射1次屈肝素钙至少与注射2次等效，甚至疗效更优，而不增加出血风险。 四、LMWH在普通外科预防VTE研究的荟萃分析 在一些欧美国家，LMWH在普通外科已常规用于血栓栓塞的预防。荟萃这方面的研究结果显示，与安慰剂或不治疗对比，LMWH显著减少无症状的DVT（n=513，相对危险0.28，95％CI 0.14-0.54）,相关的临床肺栓塞（n=5456，相对危险0.25，95％CI 0.08-0.79）和临床VTE（n=4899，相对危险0.29，95％CI 0.11-0.73），并有降低总死亡率的趋势。与普通肝素对比，LMWH显著减少临床VTE（P=0.049），在癌症手术也有LMWH优于普通肝素的趋势。剂量低于3400Axa单位时，LMWH似与普通肝素同样安全，甚至更为安全，而进一步增大剂量时，LMWH的疗效优于普通肝素，出血（包括严重出血）的危险增加。 五、关注浅静脉血栓的研究 下肢浅表血栓性静脉炎是最常见的血栓性静脉炎（ST）类型。ST的60％-80％发生于大隐静脉，10％-20％发生于小隐静脉，10％-20％发生于下肢的其他静脉，5％-10％发生在双侧下肢。ST也可见于胸壁、阴茎、上肢或颈部。 在病因学方面，存有ST和深静脉血栓栓塞（VTE）相关的证据。危险因素为二者所共有，并且ST本身又是VTE发生或复发的危险因素，因为ST与血栓形成倾向（thrombophilia）或自身免疫疾病之间有密切关系。而ST与癌症的关系似不如其与VTE的关系明确，但缺乏针对这一问题的研究。 ST和VTE之间有两点主要不同：一是伴有静脉曲张的静脉功能障碍在ST要远比VTE时常见，在ST时这种情况可见于70％的患者，静脉曲张和功能不全是ST病因学方面的关键性因素。二是ST的并发症明显低于VTE，3个月的死亡率在ST为0.1％-1％，而VTE时为5％。 长期以来，人们认为ST为良性情况。但系统静脉超声检查发现，大量的DVT与ST并存（6％-36％）。其可能的机制有两个：（1）血栓经隐-股静脉交叉通路从ST移动向DVT系统；（2）高凝状态可能导致解剖学上不连续的同时存在ST和DVT。ST患者的系统肺扫描也发现阳性结果高达33％。 长期以来，使用非甾体类抗炎药物治疗ST，在疼痛严重或行剥离静脉曲张的患者联合使用弹性袜或血栓切除。 近年来，人们开始探索使用抗栓药物和结扎隐-股静脉交通的策略预防无VTE并发的ST的血栓栓塞事件。两个对比结扎术和抗栓药物的试验随访中未见二者间发生VTE的差别，但患者数少，难以作出结论。一个试验对比不同剂量的普通肝素，另一试验比较不同剂量的LMWH。对60例患者的开放性研究显示治疗剂量的普通肝素优于预防剂量，而在LMWH研究结果相反，预防剂量的依诺肝素优于治疗剂量，但10天的疗程可能过短。两个对比LMWH和非甾体类抗炎药物的试验结果一致，LMWH优于后者。美国胸科医师学会共识（ACCP）7建议，治疗ST应使用普通肝素或中等剂量LMWH至少4周（Grade2B），表明这一干预的风险/获益比尚不明确。 |
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