作者：胡大一　 来源：北京大学人民医院 2006-8-3 15:15:10 点击： 次

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 2005年9月4日下午在欧洲心脏病学术大会（ESC）的Clinical Trial Update 专场报告中，ASCOT研究者公布了继今年3月ACC报告的初步结果后的降压部分的最新研究结果，引起与会者

广泛关注。同时，研究论著在LANCET发表。其降脂部分的结果2003年在同一杂志刊出。

 

      ASCOT是迄今欧洲进行的最大规模的高血压临床试验。其目的是评价长效钙通道阻滞剂（CCB）氨氯地平（络活喜）必要时联合使用ACE抑制剂培哚普利（雅施达）可否避免β阻滞剂阿替洛尔，必要时联合使用噻嗪类利尿剂对糖脂代谢的不利作用，从而提供更多的心脏保护作用，预防冠心病事件和减少其它血管事件。

      ASCOT的降压部分试验是在英国和瑞典由研究者经过多年酝酿和努力发起、设计和主导的，前瞻性、国际多中心、随机、开放、盲终点（PROBE），包括19257例至少有3个其它危险因素的高血压患者(图1)。

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

（图1）

       ASCOT不同于近来发表的ALLHAT和VALUE之处在于它除外了冠心病患者，因此为冠心病的一级预防研究；其基线平均收缩压164mmHg，高于ALLHAT的146mmHg和VALUE的155mmHg。基线血压较高可能有利于显示ASCOT两组间预后终点的差别。

      ASCOT完全失访的患者仅49例，显著少于VALUE的90例，而ALLHAT最终发表时，953例患者的主要资料不明，多沙唑嗪组（361例）提前终止。这表明ASCOT的质量控制好，结果可靠。

 

      ASCOT的降压部分，随访中位数时间5.5年。氨氯地平为基础和以阿替洛尔为基础治疗的两组平均使用的抗高血压药物分别为2.2和2.3，最终需联合用药者在两组分别为85％和91％，这说明大多数高血压患者需联合使用抗高血压药物。经治疗，两组里的血压均有显著下降，氨氯地平为基础组下降27.5/17.7mmHg，阿替洛尔为基础组下降25.7/15.6mmHg，阿替洛尔组控制血压较困难，尤其在试验早期，整个试验中平均血压差别2.7/1.9mmHg。（图2）治疗中，血脂（HDL-C和TG）、血糖和血肌酐水平的情况，氨氯地平组都显著优于阿替洛尔组。

（图2）

由于ASCOT提前结束，其主要终点事件（非致命性心肌梗死，包括无症状的心肌梗死和冠心病死亡）仅发生903起，未达到预期的1150起。与阿替洛尔组比，氨氯地平组的主要终点事件下降10％（P=0.10516），无统计学意义。但预先设定的次要终点，包括去除无病状心肌梗死（软终点）后的主要终点均有统计学意义(P<0.05)。 预先设定的15个终点中的10个，氨氯地平组均显著好于阿替洛尔组，而无任何终点存在有利于阿替洛尔组的趋势。亚组分析与总体结果高度一致。（图3）

（图3）

除了先前（1971-1983年）的HDFP试验（对其设计、质量控制与结果都存有很大争议）之外，ASCOT是唯一见到的总死亡率有显著差别的研究。和阿替洛尔组比，氨氯地平组的心血管死亡率下降24％，（图4）而非心血管死亡率两组间无显著差别（475比478）。这一方面说明，总死亡率下降主要归因于心血管死亡率的下降，同时表明即使在ASCOT纳入的心血管危险相对增高的患者，大多数死亡为非心血管原因，充分显示ASCOT的治疗策略对于减少心血管死亡率非常有效。

（图4）

在ALLHAT中，与噻嗪类利尿剂比，赖诺普利和氨氯地平组的充血性心力衰弱（CHF）相对危险都显著增加，而在ASCOT中，氨氯地平为基础，（±培哚普利）组的CHF比阿替洛尔为基础（±噻嗪类利尿剂）少16％，虽无统计学意义，至少未见CHF增加的风险。

氨氯地平组的新发生糖尿病与肾功能受损分别相对减少30％和15％。

     研究者在LANCET发表的论著中增加了两个事后分析终点：

    ①  主要终点加冠状动脉血管重建：目前，在临床实践中广泛开展血管重建治疗，如不采取这一干预，预计会增加心肌梗死风险。这一复合终点可更实际反映主要冠状动脉事件减少的情况。氨氯地平为基础的治疗组该终点相对减少14％（P=0.006）。

    ②   心血管死亡加非致命心肌梗死和脑卒中：这是目前许多类似试验选择的主要预后终点，分析该终点有利于横向比较。此终点氨氯地平组相对减少16％（P=0.003）。

因严重不良事件需要停药在阿替洛尔组显著多于氨氯地平组（P〈0.0001〉。因副作用停药的比率两组无显著差别。

 

1.  ASCOT进一步丰富和积累了长效CCB氨氯地平临床应用安全性、降压疗效和显著减少心血管事件和死亡的证据。

2.  鉴于氨氯地平降血压疗效确切，降压质量高（24小时平稳降压，偶尔漏服，血压波动不大）和降压达标相对较快（VALUE、ASCOT），在无心肌梗死或CHF的类似ASCOT纳入的大量中等程度心血管危险的高血压患者（图5），氨氯地平可作为首先启动使用的抗高血压药物。

（图5）

3.   ASCOT的降脂部分表明，类似于该试验入选的临床上常见的高血压患者，即使按照传统标准血胆固醇水平正常或轻度升高，降压联合使用阿托伐他汀（10mg/d），不但显著降低致命和非致命心肌梗死，而且显著减少脑卒中。ASCOT的成果为研发和应用氨氯地平和阿托伐他汀的固定剂量复方制剂（Caduet）提供了临床实验证据。

在ASCOT中，与阿替洛平/噻嗪利尿剂安慰剂对比，氨氯地平/培哚普利阿托伐他汀治疗方案使心肌梗死（致命和非致命）和脑卒中（致命和非致命）分别减少48％和44％（表1）。

（表1）

Glasgow Royal Infirmary的Adrian Brady教授提出，“ASCOT的结果有重大意义。β阻滞剂，随后合用噻嗪类利尿剂不再是所有高血压患者的一线治疗。从ASCOT结果引发的治疗策略变化将可能使成千上万患者获益。

      在西方国家，每5千万人口中大约8百万因高血压接受治疗，最经常处方的抗高血压药物是β阻断剂和噻嗪类利尿剂。根据ASCOT的结果，如果其中半数改用氨氯地平/培哚普利，治疗5年半，可能减少10万心血管事件和血管重建术，大约4万脑卒中，3万5千心血管疾病死亡和9万新发糖尿病。这些巨大的数字可能依然低估了ASCOT的可能影响，如果考虑到目前尚有另外8百万高血压患者未诊断，未治疗，ASCOT结果的获益可能再次倍增。

4. 在ALLHAT, VALUE等试验中，因试验设计原因，阻断RAAS系统的药物（ACEI或ARB）不允许与CCB联合使用，ACEI（赖诺普利）/ARB（缬沙坦）为基础的治疗都未能达到试验预期的优势效果。LIFE和ANBP-2这些研究显示ACEI/ARB为基础治疗优势的试验都允许与CCB联合用药（图6），否则可能难以达到传统降压药物为基础的等效或更优的降压效果。只有在有效降血压达标的基础上，才可能发挥可能存在的降血压以外的有益作用。在高危的高血压患者，降压达标应相对更快（数周而不是数月）。在无心肌梗死，无CHF等情况时，联合用药策略中，首先使用长效CCB是明智的选择。

 

(图6)

5. 在与安慰剂或不治疗对比，以β受体阻断剂和噻嗪类利尿剂为基础一线降压治疗获得可减少致命和非致命心肌梗死和脑卒中后，进行了大量的不同类别降压药物的对比试验，包括新型降压药（CCB/ACEI/ARB）和传统降压药物（β受体阻断剂和噻嗪类利尿剂）对比的研究（CAPPP、UKPDS降压部分、STOP-2、ALLHAT、LIFE、ANBP-2等）以及新型降压药物之间的对比（如VALUE）。由于大多数患者降血压达标需联合使用降压药物，上述所有试验都存在新型和传统药物间的交叉联合。

     ASCOT是第一个在真正意义上比较新阵营（氨氯地平培哚普利）和传统组合（阿替洛尔-噻嗪类利尿剂），并充分显示对糖脂代谢无不良影响的新型抗高血压药物胜出传统治疗。ASCOT将对高血压治疗的指南和实践产生重大影响，是具有里程碑意义的重大临床研究。

6.  和ALLHAT，VALUE等已公布的临床试验一样，ASCOT回答了一些临床上抗高血压治疗的重要问题，而试验本身又引发出更多令人思考与研究的问题。

     如何解释ASCOT的结果?经校正后，包括血压、HDL-C、TG、血糖、血肌酐水平的组间差别仅可解释冠心病事件减少的50％，和脑卒中减少的40％。ASCOT中阿托伐他汀和相应两组降血压药物的联合作用将在今年AHA会上公布，卫生经济学评估将近期发表，其他亚组分析计划在2006年和之后陆续报告。