ACTION研究的临床意义
作者： 胡大一 来源：北京大学人民医院 北京同仁医院 2004-10-17 6:54:04 点击： 次
２００４年８月２８日～９月１日，欧洲心脏病学会（ＥＳＣ）年会在德国慕尼黑召开，大会公布了备受关注的ＡＣＴＩＯＮ试验（硝苯地平控释片治疗冠心病的国际临床研究）的研究结果。这一迄今为止规模最大的长效钙通道阻滞剂（ＣＣＢ）治疗冠心病的长期临床试验，证实了硝苯地平控释片对稳定型心绞痛患者卓越的安全性，同时还显示，硝苯地平控释片能为冠心病患者的心血管预后带来临床益处１。 关于长效ＣＣＢ的安全性 ＡＣＴＩＯＮ试验最重要的临床意义之一是充分证明了长效二氢吡啶类ＣＣＢ—硝苯地平控释片治疗稳定型心绞痛的安全性。它是第一个专门针对长效ＣＣＢ用于冠心病稳定型心绞痛评价其预后终点的大规模、随机、双盲、安慰剂对照临床试验。而近期公布的ＩＮＶＥＳＴ试验２选用缓释维拉帕米（非二氢吡啶类ＣＣＢ）与ＡＣＥＩ作比较（无安慰剂对照），随机入选的病人除有稳定的冠心病外，均伴有高血压，实际为评价合并冠心病的高血压治疗研究。 自１９９５年Ｆｕｒｂｅｒｇ、Ｐｓａｔｙ等３根据短效硝苯地平治疗高血压的小规模临床研究的荟萃分析和病例对照试验，首次提出对ＣＣＢ类药物安全性的质疑以来，是否增加心肌梗死和心力衰竭的发生一直是ＣＣＢ类药物的两条“软肋”。ＳＴＯＰ－２试验４在高血压病患者中对比二氢吡啶类ＣＣＢ与传统降压药（β受体阻滞剂和利尿剂）及ＡＣＥＩ，结果提示，与ＡＣＥＩ比较，ＣＣＢ组（依拉地平和非洛地平）急性心肌梗死的相对危险增加２３％（Ｐ＝０．０１８），心力衰竭相对危险增加２２％（Ｐ＝０．０２５）。ＡＬＬＨＡＴ试验中，氨氯地平组对非致死性心肌梗死的临床预后与噻嗪类利尿剂相同，仅心力衰竭相对危险增加。最近公布的ＶＡＬＵＥ试验６中，与ＡＲＢ对比，氨氯地平仅显示有增加心力衰竭危险的趋势，但无统计学意义。以上研究都是针对高血压人群的临床试验，并且都没有安慰剂作为对照，在大多数试验中，心力衰竭诊断的定义与标准也不够严格。难以回答的问题是，究竟是ＣＣＢ增加了心力衰竭的危险，还是该类药物引起水肿的不良反应可能部分被误判为心力衰竭？ ＡＣＴＩＯＮ研究以评价硝苯地平控释片对稳定型心绞痛患者的长期安全性和无心血管事件生存率的影响为主要目的。共有７６６５例患者入选，在已接受冠心病治疗的基础上，随机分至硝苯地平控释片组和安慰剂组。试验设计中将死亡、心肌梗死和致残性脑卒中的联合事件发生率设为一级安全性终点，结果显示，两组患者的一级安全性终点差异无意义，硝苯地平控释片组的心衰发生率还明显下降（Ｐ＝０．０１５），消除了人们以往对于硝苯地平控释片在心梗和新发心衰方面可能具有不利影响的担心。长效ＣＣＢ没有增加心肌梗死的风险，且减少新发心力衰竭达２９％，证实了硝苯地平控释片在稳定型心绞痛患者中的安全性，因此可以说ＡＣＴＩＯＮ研究取得了成功。 ＡＣＴＩＯＮ研究的主要预后终点为中性的可能原因 １、稳定型心绞痛、并已充分接受了综合的理想治疗（９９％使用抗心绞痛药物，８６％使用阿司匹林，８０％使用β受体阻滞剂，６８％使用了降脂药物，２０％使用ＡＣＥＩ１）的患者进一步改善预后终点的难度较大。我们不能轻视这一结果，在冠心病已达最佳治疗的状态下，患者的预后已得到很大改善，此时再比较两组之间的差别很困难。延长随访时间，增大样本，有可能会达到统计学差异。 ２、硝苯地平控释片组与安慰剂组相比，显著降低了血压（６／３ ｍｍＨｇ），在ＡＣＴＩＯＮ试验中的高血压亚组，硝苯地平控释片显著减少了主要终点事件达１３％１（Ｐ＝０．０１５），而在基线血压不高的患者中是否存在血压过度降低的危险？ＩＮＶＥＳＴ试验的回顾分析显示，高血压合并冠心病的患者舒张压存在Ｊ型曲线２，在ＡＣＴＩＯＮ试验中，舒张压降低是否可能抵消其他一级终点改善的益处？目前对于血压正常亚组的资料仍在进一步分析中。 ３、研究者根据４Ｓ（Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉａｎ Ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ Ｓｕｒｖｉｖａｌ Ｓｔｕｄｙ）研究人群的事件发生率，估计ＡＣＴＩＯＮ研究需要多大样本量才能获得统计学意义的终点事件数。但是，ＡＣＴＩＯＮ试验由于介入治疗的广泛开展，使得安慰剂组心血管事件发生率明显减少，表明随着基础治疗的进步和介入治疗的干预，终点事件的发生越来越少。所以ＡＣＴＩＯＮ研究的样本量不足以使一级终点达统计学显著性。 长效二氢吡啶类ＣＣＢ的 临床应用 １、长效二氢吡啶类ＣＣＢ为安全有效的抗高血压药物，起效较快，降压作用快速持久、疗效肯定，可与其他类别药物（ＡＣＥＩ，ＡＲＢβ受体阻滞剂和利尿剂）联合应用。大量临床试验的资料证明，长效二氢吡啶类ＣＣＢ没有Ｆｕｒｂｅｒｇ等人提出的增加心肌梗死、心力衰竭、癌症、消化道出血等危险。ＥＮＣＯＲＥ试验证实硝苯地平控释片显著改善明显缩窄的冠状动脉节段处的内皮功能７。ＩＮＳＩＧＨＴ试验８结果显示，硝苯地平控释片与其他降压药物相比，在降低血压和减少心脑血管危险度方面同样有效，同时减少粥样硬化性血管损伤、延缓疾病进展，对减少卒中风险有一定优势，提示硝苯地平控释片具有降压之外的血管保护作用。 ２、ＡＣＴＩＯＮ研究结果表明，硝苯地平控释片具有良好的抗心绞痛作用，因此，显著减少了稳定型心绞痛患者对冠状动脉造影和冠状动脉旁路移植术的需要，并且明显减少新发生的心力衰竭。这可能是这类药物降血压、抗心绞痛治疗的直接血流动力学作用和抗动脉粥样变作用的综合结果，尤其对于合并高血压的心绞痛患者受益更多。 以往，ＣＣＢ仅作为心绞痛的对症治疗药物，并没有想到会降低心血管事件。ＩＮＴＡＣＴ研究９通过冠脉造影证实，硝苯地平控释片能减少新发冠脉血管病变。ＡＣＴＩＯＮ研究中，硝苯地平控释片能改善冠心病患者的心血管预后，其冠脉造影、ＣＡＢＧ和顽固性心绞痛的发生率均低于安慰剂组１，与既往的试验无矛盾。在心率过慢不宜使用β受体阻滞剂或因哮喘等禁忌使用β受体阻滞剂的心绞痛患者中，或在使用硝酸酯类药物发生耐药的患者中，长效二氢吡啶类ＣＣＢ作为抗心绞痛药物更为重要。ＡＣＴＩＯＮ研究表明，硝苯地平控释片不仅可作为心绞痛的对症治疗药物，而且能够减少某些心血管事件的发生，延长无事件生存时间，减少冠心病心衰的发生，尤其对冠心病伴高血压患者受益更大，进一步确立了ＣＣＢ在冠心病治疗中的地位。 参考文献 1.Poole-Wilson PA,Luben J, Kirwan BA, et al. Effect of long-acting mifedipine on mortality and cardiovascular morbidity in patients with stable angina requiring treatment(ACTION trial):randomized controlled trial, Lancet, 2004; 364(9437):849~57 2.Erdine S, Handberg EM, Kolb B. Characteristics of patients with coronary artery disease and hypertension: a report from INVEST.Clin Cardiol,2001; 24(11 Suppl): V6~8 3.Furberg CD, Psaty BM, Meyer JV. Nifedipine. Dose-related increase in mortality in patients with coronary heart disease. Circulation, 1995;92:1326~1 4.Hansson L, Lindholm LH, Ekbom T, etal. Randomised trial in elderly patients:cardiovascular mortality and morbidity. The Swedish Trial in Old Patients with Hypertension 2 study. Lancet, 1999;354:1751~1756 5.The ALLHAT Officers and Coordina tors for the ALLHAT Collaborative. Research Croup.Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensinconverting enzyme inhibitor or calcium channel blocker versus diuretic: the Antihypertensive and Lipid Lowering treat ment to prevent Heart Attack Trial(ALLHAT).JAMA,2002;288:2981~2997 6.Julius S,Kjeldsen SE, Weber M, et al.Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine; the VALUE randomized trial, Lancet, 2004;363(9426):2022~2031 7.The ENCORE Investigators, Effect of Nifedipine and Cervastatin on Coronary Endothelial Function in Patients With Coronary Artery Disease. The ENCORE I Study(Evaluation of nifidipine and cerivastatin on recovery of coronary endothelial function). Circulation,2003;107:422~428 8.Brown MJ, Palmer CR, Castaigne A, etal.Morbidty and mortaily in patients randomized to double-blind treatment with a long-acting calcium-channel blocker or diuretic in the International Nifedipine CITS study:Intervention as a Goal in Hypertension Treatment(INSIGHT). Lancet,2003;356:366~372 9.Iost S, Nikutts P, Deckers JW, et al. Association between coronary angiograms and cardiac events--a prospective 3-year follow up. INTACT-Inverstigators. International Nifedipine Trial on Antiatherosclerotic. Therapy. Int J Cardiol, 1998;65(3):271~9 国外专家评论 “ＡＣＴＩＯＮ不仅证实了长效硝苯地平在稳定型心绞痛患者中的杰出安全性，而且证明在最佳冠心病治疗方案的基础上，长期加用硝苯地平控释片能显著延长无心血管事件和介入治疗的生存时间。ＡＣＴＩＯＮ研究还显示，与安慰剂相比，硝苯地平控释片减少心力衰竭的发生率达２９％。一项大规模亚组分析显示，在最佳冠心病治疗方案的基础上加用硝苯地平控释片可以减少冠心病伴高血压患者的一级终点事件达１３％。” ——英国Ｉｍｐｅｒｉａｌ大学，世界心脏联盟会长 Ｐｏｏｌｅ－Ｗｉｌｓｏｎ教授 “ＡＣＴＩＯＮ研究显示，硝苯地平控释片能显著减少冠脉介入治疗的发生，特别是冠脉造影减少１８％，冠脉搭桥术减少２１％。这进一步证实了长效硝苯地平具有血管保护作用。ＩＮＳＩＧＨＴ研究显示，硝苯地平控释片可以延缓冠心病和卒中高危患者的颈动脉内膜中层增厚，减少冠状动脉钙化。ＥＮＣＯＲＥ研究证实，硝苯地平控释片对冠脉内皮功能有直接作用，纠正内皮细胞功能紊乱。硝苯地平控释片的这一血管保护特点使它不仅在高血压和心绞痛的治疗中，而且在心血管疾病的预防中成为极有价值的药物。” ——荷兰Ｕｔｒｅｃｈｔ医学中心 Ｒａｂｅｌｉｎｋ教授 “ＡＣＴＩＯＮ研究提示，ＣＡＤ和高血压患者从硝苯地平控释片中获益显著，这一结果在情理之中。ＩＮＳＩＧＨＴ研究已经证实，硝苯地平控释片能降低高血压患者的心血管危险。ＡＣＴＩＯＮ再次证实硝苯地平控释片能改善冠心病和高血压患者的预后。” ——意大利Ｍｉｌａｎｏ－Ｂｉｃｏｃｃａ大学 Ｍａｎｃｉａ教授 |
