稳定型心绞痛治疗的新思路——If抑制剂Ivabradine

      即使经皮冠状动脉介入治疗（PCI）和冠状动脉旁路移植术（CABG）为代表的血管重建技术对于心绞痛和心肌缺血的治疗起有重要作用，但抗心绞痛药物的作用仍不可低估。并非所有的稳定型心绞痛患者都适于血管重建；多支多处病变的患者并非每一处病变都可能或都必需行血管重建；成功血管重建后仍会有部分再狭窄、再闭塞或新病变的发生；AVERT的研究结果提示对于简单病变的稳定心绞痛患者，有了充分的他汀等预防性干预，不一定都需作血管重建。以稳定型心绞痛患者为研究对象的ACTION试验入选患者中也仅20％～25％接受过血管重建。片面强调血管重建，忽视抗心绞痛药物临床应用显然不符合临床实际。

      心肌氧的供需失衡是心绞痛的病理生理基础。而心率是心肌氧耗量的主要决定因素之一，因此治疗心绞痛的一个主要思路是合理有效地减慢心率。已有的一些具有减慢心率作用的药物，包括β阻滞剂和非二氢吡啶类钙拮抗剂，虽可有效减慢心率，但该作用不是专一特异性的，它们同时具有其它作用，包括不良作用，从而限制了它们在一些患者中的使用。

       近年来，对窦房结活动电生理控制的理解推进了心率控制领域药物的研发。上一世纪后期，命名为If的新电流发现以来，针对心率控制进行了大量研究。

一、 If特异性选择性抑制对冠心病患者的益处

        If抑制剂Ivabradine为新研发的用于治疗心绞痛的抗缺血和抗心绞痛新药，其主要特征是对窦房结的特异选择性作用，导致单纯的减慢心率。Ivabradine特异选择性抑制窦房结的If内流，明显延缓舒张期去极不影响动作电位时程（APD），从而减慢心率。只有用到目前Ivabradine临床使用剂量（7.5mg日2次）相应血浆治疗水平以上140倍浓度时，才可能影响窦房结表达的其它电流，包括Ik，Ica，L和Ica-T.Ivabradine对If的高选择性使心率减慢适度，而不会在健康自愿者和冠心病患者导致过度心率减慢。       减慢窦性心率，而无任何其它直接心脏作用的特征比常用的传统抗心绞痛药物如β阻滞剂和钙拮抗剂提供更多的优势。

①Ivabradine通过降低耗氧量恢复缺血心肌的氧供需平衡。并且，Ivabradine明显延长舒张期时间和保持运动期间的冠状动脉扩张，提高冠状动脉灌注和对心肌的氧供。这些机制协同作用增强抗缺血效果。 ②Ivabradine无负性变力性作用，可安全用于左室功能不全或心力衰竭的患者。 ③不同于β阻滞剂，Ivabradine保持心脏对运动的适应性，例如冠状动脉扩张和左室收缩增强。在动物模型，恢复顿抑心肌的左室收缩功能不全，Ivabradine也优于阿替洛尔。 ④Ivabradine无外周血管作用，适用于外周动脉闭塞性疾病或Raynaud综合征合并心绞痛的患者。 ⑤ 保持左室的舒张可能用于心力衰竭，尤其舒张功能不全的患者更为有利。

二、 Ivabradine与β阻滞剂的对比研究

        939例稳定性心绞痛患者被随机分为三组，分别接受①Ivabradine 5mg bid，1个月后增加剂量至7.5mg bid 使用3个月，再转为安慰剂2周；②Ivabradine 5mg bid，1个月后增加剂量至10mg bid，使用3个月，再转为安慰剂；③阿替洛尔50mg qd，增加剂量至100mg qd，使用3个月，再转为安慰剂。在基线与开始用药1和4个月做运动心电图试验。在增加运动耐量和减少心绞痛发作频度方面两药间无显著差异。两药都有明确的量效关系。Ivabradine 5mg bid与增至7.5和10mg bid 剂量时的疗效分别类似于阿替洛尔50和100mg的疗效。心动过缓Ivabradine和阿替络尔组分别为5.1％和5.5％，但严重心动过缓在Ivabradine组为0.2％，显著低于阿替络尔的0.5％。

        Ivabradine作为β阻滞剂的替代药物，代表了新的药物研发思路。它对心脏传导、左室功能或呼吸功能无抑制作用，对糖脂代谢无不良影响。Ivabradine用药方便，包括对轻至中度左室功能不全的患者无需逐渐递增剂量。停药时无反跳现象。即使在年龄≥65岁，有慢性阻塞性肺疾病（COPD）或外周血管疾病的患者使用该药安全。

三、 Ivabradine与钙拮抗剂的比较

       钙拮抗剂作为不能耐受或禁忌使用β阻滞剂的替代抗心绞痛药物，临床疗效与β阻滞剂类似。1200例稳定心绞痛患者被随机分别接受Ivabradine 7.5mg bid和10mg bid 或氨氯地平10mg qd。Ivabradine与氨氯地平在提高运动耐两和减少心绞痛发作方面与氨氯地平等效。而Ivabradine组休息和峰运动时的率－压积（rate-pressure product, RPP）明显低于氨氯地平组，表明Ivabradine更显著地降低了心肌耗氧量。且Ivabradine无氨氯地平相关的副作用（踝部水肿、低血压或负性变力性作用）。

四、 Ivabradine的临床耐受性

       在3500多例稳定心绞痛患者中，1200例在一年的临床试验内评价了Ivabradine的临床耐受性。主要的不良反应为窦性心动过缓和视觉症状，与该药的药理作用机制相关。

       使用5mg bid和7.5mg bid剂量时，窦性心动过缓发生率2％到4％，严重的心动过缓仅0.2％。因窦性心动过缓需停药的不到1％。将Ivabradine剂量连续递增至20mg bid时，心率减慢作用有呈平台的趋势。24小时心电图监测显示，心率减慢的程度与用药前的基线心率相关，即基线心率偏慢时，该药减慢心率的幅度较小，因而使用Ivabradine时，很少发生严重或不能耐受的心动过缓。

       Ivabradine无负性变力性作用；在左室功能不全的患者，Ivabradine不改变左室射血分数。心电图和电生理检查未见它对房室传导的影响，也不延长QTc。视觉症状的程度多轻微，并多为一过性，目前尚无严重症状的报道，且常在用药过程中消失，停止治疗后都可逆转。全面眼科检查未发现任何安全性问题的证据。此外，Ivabradine也不改变呼吸功能，在患有哮喘或慢性阻塞性肺疾患者耐受性良好。