ST段抬高心肌梗死院前溶栓治疗的进展

    急性冠状动脉综合征（ACS）按照病理生理基础分为ST段抬高的急性冠状动脉综合征（STE-ACS）和非ST段抬高的急性冠状动脉综合征（NSTE-ACS），两者小结如表1[1]。ST段抬高急性冠状动脉综合征（主要表现为ST段抬高心肌梗死）是冠状动脉动脉粥样硬化斑块破裂，血栓形成，导致冠状动脉完全闭塞的结果。

表1 急性冠状动脉综合征小结

一、ST段抬高心肌梗死的再灌注治疗

       急性ST段抬高的心肌梗死治疗的关键在于尽早、完全和持续地实现心外膜下血管和心肌水平的血流再灌注，只有这样才能更多地挽救心肌，保护心脏功能，挽救生命。急性ST段抬高的心肌梗死治疗包括住院前、住院中和出院后三个环节。近20年来由于监护技术和再灌注疗法的应用，患者住院死亡率已经降低至5％左右；出院后规范的二级预防措施能有效防止再发生心肌梗死，防止死亡，防止或者延缓心衰的发生，改善生活质量，提高远期生存率。 ST段抬高心肌梗死再灌注治疗的手段包括直接经皮冠状动脉干预（direct PCI）、溶栓治疗及二者的联合（combo）；溶栓与抗栓的配合；院前治疗与院内治疗的结合。溶栓疗法一般在患者达到医院后进行，有条件也可以在院外早期开始实施（院前溶栓，prehospital thrombolysis）。直接PCI需要一定的条件，对于溶栓未开通者应性补救性PCI（rescue PCI），也可以在实施直接PCI之前院前使用抗血栓药物（如静注的血小板糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂），即所谓易化的PCI（facilitated PCI）。

二、ST段抬高心肌梗死治疗的院前环节

   急性ST段抬高心肌梗死半数以上发生前无先兆，一半的死亡发生在院外，住院病死率逐年下降，院外死亡并未实质性降低。主要瓶颈第一是公众对胸痛的认知程度，如果患者本人或者见证人没有意识到心肌梗死发生了，没有或者没及时与急救医疗系统联系，就不能及时到达治疗。第二是时间延误，延误又分为院前和达到医院后，院前延误包括不适当的联系和转运方式，路程遥远或者交通壅塞；到达不具备再灌注治疗条件的基层医院，转院将浪费大量时间；到达急诊室或者病房确定诊断和准备再灌注治疗的时间延误。第三是院前急救系统和院前治疗措施需要不断整合和完善，这包括院前急救系统的建立和有效运行，院前心电图和除颤，院前阿司匹林，尤其院前溶栓的开展。

     临床和病理研究证实，如能在冠状动脉闭塞后的30分钟内开通血管，可以完全不发生心肌坏死。心肌梗死后2小时尤其是1小时以内是再灌注的黄金时间，如果能在这段时间内实现心肌水平的再灌注，挽救的心肌数量和生命数量是最多的，2小时内再灌注是ST段抬高心肌梗死治疗追求的理想目标。研究证实，“黄金时间”溶栓每治疗1000例患者挽救65个生命，而6~12小时溶栓挽救的生命只有10个[2]。

    心肌梗死发作2小时以后，时间仍然十分重要，随着时间的推移可挽救心肌越来越少，再灌注的效果也越来越差。因此欧洲心脏病学会和美国心脏病学会ST段抬高心肌梗死治疗指南要求，溶栓治疗患者到达医院至溶栓开始（door-to-needle）或者医疗接触至溶栓开始（medical contact–to-needle）的时间在30分钟以内，而采用直接PCI治疗要求两者的时间在90分钟以内。

    在患者呼叫医疗系统或者到达医院之前的环节，需要通过科普宣传提高公众对胸痛的认知程度，有胸痛及时与急救系统联系，及时和安全地到达医院，到达治疗。由于诊断、治疗技术和水平的提高和医疗条件的改善，无论行溶栓还是直接PCI治疗，到达医院后能够节省的时间越来越有限，而且多数情况下患者到达医院后2小时再灌注的黄金时间已经错过。换言之，从急救系统接触患者至到达医院（medical contact–to-door）这段时间是最为关键又大有可为。

    作为心肌梗死患者的第一接触者，急救人员应包括经过正规培训的医生和护士，携带心电图机和除颤器及必要的院前治疗药物，及时准确地诊断心肌梗死，进行初步处理（如嚼服阿司匹林），需要时能实施院外除颤；初步判断患者的危险程度，判断患者运输需要的时间，选择合适的转运医院，及时与有关医院联系准备再灌注治疗。遗憾的是，不管急救系统如何及时和有效地运转，受路程和交通状况的影响，许多患者仍不能及时到达治疗的医院，在路途上浪费大量宝贵时间，这就为救护车上院前溶栓治疗提供了时间上的机会。

三、院前溶栓的循证医学证据

（一）院内溶栓与直接PTCA的比较    直接PCI作为再灌注手段之一近年得到迅猛发展，这得益于介入治疗技术的不断成熟（设备、人员及技术水平），支架的广泛应用（尤其药物支架），和相关辅助治疗措施（如抗栓治疗）方面的进展。

    23个随机临床试验荟萃分析的结果显示，与院内静脉溶栓治疗比较，直接PCI绝对获益每治疗100人降低30日死亡、复发心肌梗死和脑卒中分别为2、4和1人，直接PCI每治疗1000人比溶栓多挽救20个生命（图1）[3]。    黄金时间对于溶栓的患者更为重要，可能因为新鲜血栓对于溶栓剂的反应更好，而直接PCI的开通率不随时间有很大变化，对于时间的依赖性相对较差，甚至转院再行PCI效果仍然好于在社区医院行溶栓治疗，甚至更晚期（超过12小时）实施都可能从PCI得到获益。  

   溶栓的优点包括简便、快速、有效；有可能较早期应用（院前溶栓），增加黄金时间（心肌梗死发生后2小时以内）实施再灌注的机会；不需要很高的条件，便于推广。PRAGUE II 试验显示，如果在症状发生3小时以内随机分组，行院内溶栓治疗的患者30日病死率与直接PCI比较没有明显差别（两组分别为7.4％和7.3％），如果大于3小时随机分组，PCI组死亡率更低[4]。    溶栓治疗的缺点是适应范围小，由于时间延迟和存在禁忌症，只有1/3的心肌梗死患者能够得到溶栓治疗；充分开通（TIMI 3级）只有50％ 左右；再闭塞率高，6个月30％；再梗死和需要介入干预的比例高；颅内出血发生率0.5~1％。    溶栓治疗再闭塞和再梗死高，因复发缺血再次干预的比例高，可能原因是溶栓后残留狭窄和缺血，狭窄部位血小板容易聚集，溶栓本身激活凝血酶和血小板，导致血栓容易形成[5]。

    直接PCI即刻完全开通率在90％以上；临床试验死亡、再梗死发生率明显降低；再次介入干预的几率下降；离床活动提前和住院时间减少。但直接PCI需要一定的人员、设备条件，需要24小时全天候随时能够实施，只能在大医院开展；在我国能够真正得到直接PCI治疗的患者有限，难以推广；转运患者和等待PCI往往比溶栓多耗费1个小时左右的时间，往往错过再灌注的黄金时间。一项美国的大型注册分析显示，病人到达医院前延迟加上等待PCI延迟，实际上只有8％的患者在症状发生2小时以内接受了直接PCI治疗[6]。

    直接PCI时间延迟虽然不如溶栓显得重要，但仍然影响预后。PACT研究亚组分析显示，直接PCI治疗延迟从30分钟增加到120分钟，左室功能是逐渐恶化的，因此改组学者建议，如果预期达到医院至球囊扩张的时间超过60分钟，应首先院前药物再灌注，到达医院后再考虑是否行不就行PCI。

（二）院前溶栓与院内溶栓的比较    六项涉及6434例急性心肌梗死患者随机临床试验的汇总分析显示，与院内溶栓比较，院前溶栓明显降低住院总死亡率17％（OR 0.83，95％CI 0.70~0.98)，院前溶栓平均节省时间约1个小时（P=0.007) [7]。    近期公布的法国全国急诊室注册登记入选1922例ST段抬高心肌梗死患者，其中的180例（9％）接受了院前静脉溶栓治疗，住院死亡率在院前溶栓、院内溶栓和直接PCI组分别为3.3％、8.0％和6.7％，未行再灌注治疗者死亡率为 12.2％，1年生存率三组分别为94％、89％和89％，未行再灌注治疗者为79％。与其他再灌注方式比较，院前溶栓1年死亡率的OR值为0.52 (95％CI 0.25~1.08，P＝0.08)，早期实施者死亡率降低更为显著[8]。GREAT研究院前溶栓的获益在需要长时间（2小时）转运的患者随访5年仍得以维持[9]。

（三）院前溶栓与直接PCI的比较    CAPTIM试验比较院前溶栓和直接PCI，从出现症状到治疗开始的时间院前溶栓组为130分钟，比直接PCI早了1个小时，两组30日主要复合终点（死亡、非致命心肌梗死和非致命脑卒中）分别为8.2％和6.2％，P＝0.29，死亡分别为3.8％和4.8％，P＝0.61。独立分析症状开始2小时以内和2小时随机分组患者，2小时以内随机分组患者院前溶栓和直接PCI 30日死亡分别为2.2％和5.7％，P=0.058，心源性休克分别为1.3％和5.3％，P=0.032，虽然两组三重复合终点（死亡、再梗死和致残性脑卒中）没有显著性差别（7.4％比6.6％，P=0.86）；在2小时分组的患者，两组30日死亡率分别为5.9％和3.7％，P=0.47，直接PCI组偏低，心源性休克两组没有显著性差别[10]。

四、早期院前溶栓与后期PCI的结合

   在以上提到的CAPTIM试验，70％院前溶栓治疗的患者30日内实施了PCI治疗，其中33％是紧急PCI，因此CAPTIM试验实际上是早期溶栓加后期（挽救性或者缺血驱使）PCI与直接PCI的比较，这种组合被称为药物介入治疗（pharmacoinvasive therapy）。    随着介入治疗技术日臻成熟，支架广泛应用，尤其抗栓治疗方面，如血小板糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂、ADP受体拮抗剂和抗凝（低分子肝素、水蛭素及其衍生物）方面的进展，先期抢在黄金时间溶栓，然后再到有条件的医疗中心进行PCI治疗可能是再灌注的最佳组合，这样既解决了时间问题，也解决了残留狭窄和完全再灌注问题，同时减少再闭塞和再梗死，真正实现早期、完全和持续开通冠状动脉的目标[11]。

五、静推溶栓药物瑞替普酶及其临床应用

（一）tPA的临床应用    tPA是第二代溶栓药物，相对于第一代溶栓药物尿激酶或者链激酶，增加了纤维蛋白选择性，GUSTO试验使用加速的tPA溶栓方案，结果tPA溶栓加静点普通肝素90分钟完全开通率和随访30日死亡率明显低于标准的链激酶溶栓方案。 tPA的半衰期只有3-5分钟，因此必须持续静点给药。GUSTO试验首先静脉注射15mg，随后30分钟内静脉滴注50mg，之后的60分钟内35mg，总计100mg，持续90分钟[12]。如此复杂的给药方案非常难以掌握，据统计，使用tPA用错药情况高于其他溶栓药物，结果是严重出血尤其脑出血的发生率增加，因此tPA不适于院外溶栓的要求。

（二）瑞替普酶 1．药代动力学及用法    瑞替普酶（reteplase，rPA）是野生型tPA基因工程的缺失变异体，是第三代溶栓药物，与第二代溶栓药物tPA（alteplase）比较，半衰期延长（13-16分钟），可以静推给药，不需要按照体重调整剂量。其推荐用法是先口服阿司匹林300mg，接着静推肝素5000IU，然后2分钟内静推瑞替普酶10U，间隔30分钟再静推10U。第一次静推肝素后1小时开始静点肝素，约1000IU/h，持续24~48小时[13]。

    静推给药的好处包括：准备时间缩短（door to needle time）；缩短给药时间，增加药物的冲击浓度；给药更方便，不容易发生错误；适合院前溶栓，使院前溶栓变得更为可行；适合重病人、急救和急诊室应用；适合与其他治疗合用。 Tenecteplase (TNK-tPA)也是tPA的变异体，与rPA一样同属第三代溶栓药物，血浆清除半衰期11~20分钟，推荐一次静推给药，但要按照体重来调节，应用起来有所不便。TNK-tPA的用量是：30mg如果<60kg，35mg如果体重60~70kg，40mg如果体重70~80kg，45mg如果体重80~90kg，50mg如果体重>90 kg。

2．瑞替普酶的临床试验    RAPID-1和RAPID试验比较了瑞替普酶与tPA 90分钟冠状动脉造影的开通率，两者合并瑞替普酶组TIMI 3 级开通率为61％（10 U加10 U)，tPA组为45％，P< 0.01，瑞替普酶组TIMI 3级血流绝对增加率为16％，相应两组死亡率分别为3.1％和8.4％[14]。    大规模INJECT试验35天死亡率rPA组为8.9％，链激酶组9.43％；溶栓后出现室颤或心脏停搏的比率rPA组10.5％，链激酶组 12.4％（P<0.05）；rPA组治疗后出现心衰、低血压和心源性休克的情况明显较链激酶组少（P<0.05）[15]。

    GUSTO-III 试验为一随机、跨国多中心临床试验，发病在6小时以内的心肌梗死患者15059例，随机分为rPA 组（10U+10U，间隔30min）和tPA组（100mg/90min）。30天死亡率tPA组为7.5％，rPA组7.2％，P=0.54；脑卒中发生率tPA组1.64％，rPA组1.79％[16]。    GUSTO V试验观察标准rPA溶栓方案与半量rPA加全量abciximab的临床效果和安全性，两组分别有8260例和8328例患者入选。结果两组30日死亡率分别为5.9％和5.6％；7日再梗死和紧急PCI在加用abciximab组明显降低；但在>75岁的老年患者，加用abciximab组明显增加脑出血的发生率[17]。研究证实，瑞替普酶10U+10U分两次静脉注射给药方案适用于治疗肺栓塞，其疗效至少与tPA 100mg 2小时持续静点给药方案相当。瑞替普酶给药更方便，更容易掌握，不容易用错药；给药时间更短，对于高危患者增加挽救的机会；适合院前急救和急诊室内肺栓塞的溶栓治疗。

    瑞替普酶用于急性缺血性脑卒中溶栓治疗虽未写进有关指南，但临床试验初步观察了其效果和安全性，有待进一步的大规模随机临床试验证实[18]。

六、静推溶栓药物的展望

   欧洲和美国心脏病学会都推荐有条件的急救系统开展院前溶栓治疗，尤其在得到静脉推注溶栓药物如瑞替普酶的情况下，对处于梗死后早期转运时间又相对较长的患者实施院前溶栓治疗[19-20]。推荐院前溶栓的药物包括瑞替普酶和TNK-PA，两者各有优缺点，但效果和安全性相当；瑞替普酶需要两次静推，TNK-PA需要按照体重调节给药；瑞替普酶在我国已有市售，TNK-PA尚不能得到。

    瑞替普酶也是更加优异的院内溶栓药物，与链激酶比较效果更好；与tPA 比较，TIMI 3 级开通率更高，应用更方便 ，用药不容易出错。

    瑞替普酶静推更适合院前溶栓，基层医院溶栓，社区医院溶栓和急诊溶栓。适用的患者除急性心肌梗死外，还应用于静脉血栓栓塞（肺栓塞和深静脉血栓形成）和脑卒中的溶栓治疗。    瑞替普酶院前溶栓与院前除颤结合起来，可以挽救更多的心肌和患者；早期院前溶栓，到达有条件医院再行冠状动脉造影和PCI具有广阔的前景，有关试验也在进行之中（FINESSE和ASSENT 4 PCI试验）。

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