血栓栓塞性疾病的预防和治疗进展

近年来，新的抗栓药物不断涌现，新的治疗指征在不断更新，老的抗栓药物也在不断的评价当中。大量循证医学的试验证实了抗栓治疗的效果和安全性。

抗血栓药物包括抗凝血酶药物（抗凝药物）和抗血小板药物。抗凝血酶药物抑制凝血酶的产生或/和活性，而抗血小板药物通过各种机制抑制血小板的聚集。

㈠新的抗血栓药物

新的口服抗血小板药物氯吡格雷（噻吩吡啶类，新一代ADP受体拮抗剂，商品名为波立维^®）对于动脉粥样硬化性疾病心脑血管事件的防治效果好于阿司匹林；无论是否进行冠状动脉介入干预，在阿司匹林和肝素的基础上加用氯吡格雷（波立维^®）进一步明显降低心脏事件，不增加致命出血的发生率。

静脉的血小板糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂在行介入治疗的急性冠状动脉综合征患者可以明显改善近期和远期预后，不管是ST段抬高还是不抬高的患者，高危患者获益尤其明显。

在ST段不抬高的急性冠状动脉综合征，皮下低分子肝素可以完全替代静脉需要APTT监测的普通肝素。

口服的血小板膜糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂无效。

新的抗凝药物包括因子III/Va抑制剂（组织因子途径抑制物和NAPc2），小分子直接凝血酶抑制剂（argatroban、efegatran、inogatran、napsagatran、melagatran 和 ximelagatran），因子Xa抑制剂（戊聚糖钠、DX-9065a），活化的蛋白C（因子V和VIII的灭活剂）。

静脉血栓栓塞（包括深静脉血栓形成和肺栓塞）的预防是几乎成了评价新的抗凝血酶药物的“模型”。H376/95（ximelagatran，因子IIa抑制剂）是melagatran的原药形式，可以口服吸收，对于静脉血栓栓塞的预防正在评价当中，有望成为肝素和华法林的替代。因子Xa抑制剂戊聚糖钠（Arixtra）对于深静脉血栓形成的预防效果比低分子肝素还强50％，而且固定剂量每日一次皮下注射，不需要按体重调节。对于深静脉血栓形成的治疗戊聚糖钠(Arixtra)同样出色，现正评价其在急性ST段不抬高冠状动脉综合征中的作用。口服的SNAC肝素初步看效果并不差于皮下肝素，正在进行治疗深静脉血栓形成的III期临床试验。

㈡ 动脉血栓与静脉血栓

1. 动脉管腔窄，压力高，血液流速快，剪切应力高，血小板易于聚集，容易形成血小板血栓，因此血小板在动脉血栓的形成过程起着更大的作用；动脉系统凝血瀑布的启动以管壁损伤释放组织因子为主要原因，激活外源性凝血系统；动脉血栓的治疗应以抗血小板为主。

2．静脉管腔大，压力低，血液流速慢，剪切应力小，血小板不易聚集；但易于接触激活，启动内源性凝血系统，形成的血栓血小板成分相对少；静脉系统血栓的治疗应主要针对凝血酶。

㈢动脉粥样硬化血栓形成

不稳定的动脉粥样硬化斑块破裂，在此基础上形成血栓，导致血管事件的过程称为动脉粥样硬化血栓形成（atherothrombosis）。如果动脉粥样硬化血栓形成发生在脑血管，则引起脑梗死、短暂脑缺血发作；如果发生在冠状动脉，则引起心肌梗死、不稳定性心绞痛；如果发生在下肢动脉，则可导致急性下肢缺血、坏死，以上统称为血管事件（vascular events）。

⑴ 急性冠状动脉综合征是动脉粥样硬化血栓形成发生在冠状动脉的具体表现；ST段抬高的急性冠状动脉综合征是血栓完全闭塞冠状动脉的结果，血流完成中断，血栓成分是纤维蛋白丰富的“红色血栓”，溶栓效果好；而在ST段不抬高的急性冠状动脉综合征，形成的血栓为非闭塞性，血流多数未中断，但有形成闭塞性血栓导致血流完全中断的可能性，血栓成分是以血小板为主的“白色血栓”，纤维蛋白较少，溶栓无效。

① ST段抬高的急性冠状动脉综合征

在ST断抬高的急性冠状动脉综合征，如果行直接经皮腔内冠状动脉成形术（PTCA），围术期使用血小板膜糖蛋白受体拮抗剂（如阿昔单抗）可以明显降低心脏事件的发生；如果溶栓治疗前应用血小板膜糖蛋白受体拮抗剂，那么开始溶栓时有许多患者将出现冠状动脉开通；全量阿昔单抗加半量tPA 可以明显提高溶栓开通率和开通的速率。

有关心肌梗死后使用肝素问题，至少在链激酶溶栓的患者普通肝素不能增加获益，tPA及其变异体溶栓仍常规使用普通肝素静点。急性心肌梗死溶栓后小剂量皮下普通肝素对于防止再闭塞无效。现有证据显示，配合溶栓药物（链激酶、tPA、rPA、TNK-PA）应用低分子肝素可能加速冠状动脉开通的速率，提高开通的比率，减少溶栓后再闭塞和再梗死。

新的第三代溶栓药物（如rPA、TNK-PA、nPA）与tPA比较不能降低近期病死率，但由于可以方便低静推给药，适合院前溶栓。尿激酶原和葡激酶的效果及其安全性尚待进一步评价。

虽然直接PTCA即时开通率和近期预后好于溶栓治疗，但直接PTCA受条件限制不能广泛普及；在患者家里或者救护车上进行的院前溶栓，可以提前1个小时开始再灌注治疗，其近期效果可能不差于直接PTCA。

急性心肌梗死后常规肝素（包括皮下普通肝素）抗凝可以减少因左室附壁血栓导致脑卒中和下肢深静脉血栓形成。

② 非ST段抬高的急性冠状动脉综合征

在ST断不抬高的急性冠状动脉综合征，无论是否行介入治疗，低分子肝素至少与普通肝素在降低主要心脏事件方面一样至少有效，低分子肝素应用更方便，可以完全取代普通肝素。介入干预前应用低分子肝素48小时以上，最后一次应用低分子肝素在行介入干预的8小时以内，术中可以不用任何肝素，若最后一次应用低分子肝素在行介入干预的8小时以外，术中使用普通肝素是同样安全和有效的；成功的介入干预后可以不用任何肝素；但在下列情况应该继续使用低分子肝素数日：干预的病变部位较多，病变较长、成角、钙化或者血管较细，血栓负荷较大，干预后血流速度较慢（TIMI 2级），撕裂严重或者支架覆盖不好，术后患者有胸痛症状或者心电图有ST-T变化，有静脉血栓栓塞的病史，感觉不好或者不放心。

介入干预前后给予血小板糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂可以明显减少心脏事件，尤其高危患者。TACTICS-TIMI 18和RITA-3试验证实，ST断不抬高的急性冠状动脉综合征中的高危患者（如肌钙蛋白升高），在48小时内早期干预，患者预后好于保守治疗加紧急干预，前提是围术期应用血小板膜糖蛋白受体拮抗剂。

介入干预前给予氯吡格雷（波立维^®）可以减少干预前心脏事件，CREDO试验证明干预后应该维持应用氯吡格雷（波立维^®）+ 阿司匹林12个月，与单用阿司匹林比较仍然持续获益，不进行介入干预的患者使用氯吡格雷（波立维^®）+ 阿司匹林同样有效，平均应用的时间为9个月（CURE试验）。波立维^®用于PTCA加支架术后不良反应少于抵克力得。与低分子肝素和GPIIb/IIIa受体拮抗剂不同的是，波立维^®在高危和低危患者都获益，尤其患糖尿病的患者。

直接凝血酶抑制剂（水蛭素及其衍生物）在肝素诱发的血小板减少症是首选，其它适应症是不稳定性心绞痛或非Q波心肌梗死，和下肢深静脉血栓形成。直接凝血酶抑制在治疗ST断不抬高的急性冠状动脉综合征方面效果好于普通肝素，与低分子肝素相当，但此药尚未广泛应用。

已经确认ST断不抬高的急性冠状动脉综合征溶栓治疗无效甚至有害。

⑵ 急性缺血性脑卒中

脑血栓形成的结果是脑梗死，如果是非闭塞性的血栓形成或者一过性闭塞，临床表现为短暂脑缺血发作（TIA）。脑血栓形成的主要治疗措施也应该是恢复前向血流再灌注和维持血流呈再灌注状态。

脑血栓形成发病3小时以内tPA溶栓治疗脑血栓形成有效。存在的问题是有时血栓非常广泛，溶栓药物不容易开通；溶栓后继发出血问题；发病的时间不容易确认；脑梗死的原因可能为栓塞，对溶栓的反应差甚至无效。

溶栓后的抗凝问题仍然值得进一步探讨。现一般溶栓后24小时以内不能用阿司匹林、肝素或者低分子肝素。但有证据显示，急性缺血性脑卒中的某些亚型如颈内或颅内动脉狭窄，或不断加重的TIA或进展性卒中，或颅内静脉窦血栓形成,

使用低分子肝素是有效的。阿司匹林对于急性缺血性脑卒中的治疗是有效的，应该常规应用。

㈣动脉粥样硬化血栓形成的二级预防

二级预防的目的是防止动脉粥样硬化斑块病变进展，发生再破裂或者在斑块破裂后防止血栓形成，减少再发血管事件。

任何血管事件之后，如禁忌症，都应该常规无限期使用阿司匹林，阿司匹林的维持剂量为75mg左右，每日1次口服。阿司匹林能减少血管性死亡、非致命心肌梗死和非致命性脑卒中。CAPRIE试验证实，在血管事件之后，单用氯吡格雷（波立维^®）与单用阿司匹林比较可以更加明显降低血管性死亡、心肌梗死和脑梗死，降低外周血管事件。

调整剂量的华法林或者加用阿司匹林对于冠心病的长期防治效果不差于甚至好于阿司匹林，是阿司匹林的替代。中等强度华法林（INR 2.0~3.0）加阿司匹林预防心脏事件的效果好于单用阿司匹林。但使用华法林的缺点是需要专门医生负责，需要监测INR，出血的可能性大于单用阿司匹林。

㈤动脉粥样硬化血栓形成的一级预防

血管事件是致死和致残的主要原因。动脉粥样硬化血栓形成预防首先是改变生活方式（life-style modification），控制引起动脉粥样硬化的危险因素，即高血压、高血脂、糖尿病和戒烟等，对高危患者进行抗栓治疗，主要药物是阿司匹林。

正常健康成人血管事件发生率非常低，口服阿司匹林预防的血管事件有限，反而增加了严重出血的风险。如果存在动脉粥样硬化血栓形成的危险因素，如患糖尿病，或已经存在心脑或者外周血管疾病，则应考虑口服阿司匹林预防。对于高血压患者，没有必要常规口服阿司匹林，如果年龄大于50岁或者存在糖尿病等，应口服阿司匹林预防。

阿司匹林一级预防的剂量每日75~100mg即可，主要副作用是胃肠道反应和胃肠道及脑出血。服阿司匹林过程中出现血管事件称为临床阿司匹林抵抗（clinical aspirin resistance），其原因一方面与阿司匹林的只抑制环氧化酶一条血小板活化途径有关，即阿司匹林抗栓的效果有限，另外，某些个体存在发生阿司匹林抵抗的遗传基础，使阿司匹林抑制血小板聚集的作用减弱甚至失效。

㈥心源性脑栓塞的预防

脑卒中不都是由于脑血栓形成，来源于心脏的血栓栓子和来自近端主动脉栓子可以栓塞脑血管，导致脑卒中。瓣膜病患者，尤其进行了瓣膜置换和伴发房颤的患者是导致脑栓塞的常见原因。非瓣膜病性房颤每年发生脑卒中的危险性大约5％。

瓣膜病机械瓣换瓣的患者必须终身华法林抗凝，抗凝强度至少维持INR的目标值在2.5（2.0~3.0）。在瓣膜病患者中，二尖瓣病变血栓栓塞发病率高于主动脉瓣，狭窄高于关闭不全，有房颤者高于无房颤者，心功能差者高于无心功能不全者，因此，对于瓣膜病未换瓣者，血栓栓塞的高危患者也必须抗凝治疗。

非瓣膜病性房颤中的高危患者也必须长期口服华法林治疗，阿司匹林预防栓塞的效果不如华法林，华法林的抗凝强度应维持INR在2.0~3.0（75岁以上老年人可维持INR在1.6~2.5）。

房颤发作一旦超过48小时，复律过程中血栓栓塞的风险非常大。这时应以控制心室率为主，并在复律（电复律或者药物复律）前口服华法林3周，复律成功后在口服华法林4周，维持INR于2.0~3.0。如果在复律后血栓栓塞的风险持续存在，应长期口服华法林。需要紧急电复律的患者，在复律前应使用肝素或者低分子肝素，复律成功后加用华法林。复律前合并使用肝素或者低分子肝素可能会缩短复律前用药的时间，但需要进一步探讨其效果。以食管超声确定复律前是否需要口服华法林3周并不十分可靠。

急性心肌梗死后使用肝素或者低分子肝素可以防止因左室附壁血栓形成导致的脑栓塞，尤其前壁大面积心肌梗死或者心功能不全的患者，应用的时间约为1周。

心源性脑栓塞后何时恢复恢复用华法林有争议，较小面积脑梗死，24小时以后证实没有继发出血就可以开始口服华法林了；对于较大面积的脑梗死，应待一周后病情较为稳定，没有继发出血后开始口服华法林。

㈦静脉血栓栓塞

导致肺栓塞的血栓栓子通常来自下肢深静脉血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）；肺栓塞（pulmonary embolism，PE）是深静脉血栓形成的后果或者并发症，临床常将肺栓塞和深静脉血栓形成合称为静脉血栓栓塞（venous thromboembolism，VTE）。

对于静脉血栓栓塞一级预防非常重要，如外科大手术前后常规肝素（低分子肝素）抗凝8~10天。对于深静脉血栓形成的预防，新的因子Xa抑制剂戊聚糖钠与低分子肝素比较，进一步降低血栓栓塞发生率50％。

一旦发生肺栓塞，血液动力学不稳定的患者必须给予溶栓治疗，无血液动力学不稳定但存在明显右心功能不全的患者也建议溶栓治疗，溶栓之后必须抗凝治疗。其他有症状的肺栓塞患者只要抗凝治疗就可以了。肝素（低分子肝素）能够很快达到有效的抗栓水平，同时口服华法林，在INR达到治疗水平连续2日后停用肝素类。

发生血栓栓塞后无论急性期如何治疗，必须长期随访和危险分层，根据情况继续给予抗凝药物治疗（二级预防）。一般有明显诱因的患者（如骨折导致深静脉血栓形成），口服华法林6~8周就够了；没有诱因发生肺栓塞，口服华法林的时间至少6个月；如果是复发性静脉血栓栓塞，或者存在静脉血栓栓塞的家族史或者年轻人无诱因的静脉血栓栓塞，应长期甚至终身抗凝治疗。

对于血栓栓塞性疾病的一级和二级预防，最好的方式是成立血栓防治专科门诊甚至血栓病房。必须加强多学科的渗透和协作。必须投入精力进行专业医师的培训和患者教育。