心律失常进展：从分子生物学到临床治疗

　　最近几年，在心律失常的分子基础及离子的认识方面取得了巨大的进展。这些进展为新的治疗策略提供了基础。

1　长QT综合征的多形性室性心动过速的分子、离子及电生理基础
1．1　长QT综合征(LQTS)的离子基础　导致先天性LQTS的基因变异至少有六种，其中四种疾病基因已被确立，即KVLQT₁、Mink及HERG基因编码K⁺通道，SCN5A基因编码Na⁺通道。KVLQT₁与Mink共同装配形成Iks(缓慢激动延迟的整流钾通道)；HERG形成Ikr(快速激动延迟的整流钾通道)。已在一个家族中发现染色体4q 25～27上的第五基因簇，但基因本身未见报道。另外，还有一些家族，其长QT表型与这些基因簇无关。他们一定具有一种或多种其他基因变异。例如，对LQTS目前还没有Ca^2＋、Ito或Ip离子通道异常的描述。最近发现该综合征的Jervell,Lange-Nielsen型。多年来一直认为该型是染色体隐性疾病，其实它是由KVLQT₁基因的新变异而致。像Romano-ward变异体一样，心脏离子通道功能不良及QT延长是染色体显性遗传、听力缺陷是染色体隐性遗传。当父母双方都具有变异的KVLQT₁基因时，后代获得父母双方基因，就产生Jervell,Lange-Nielsen表型，那么小孩是突变基因纯合子，表现为严重的LQT₃。KVLQT₁基因也编码听力机制的元件，当患者为KVLQT₁突变基因的纯合子而非异合子(不发生耳聋)时，则发生耳聋。因而，Jervell,Lange-Nielsen综合征要求非常的环境，而这种情况较少。
　　无论LQTS的基本基因异常如何，在体的尖端扭转性室性心动过速(VT)的电生理机制似乎是相似的。在最近的有关LQTS犬AP-A模型研究(作为LQT₃的替代物)中，三维激动标测及恢复模型揭示心室壁的复极存在空间上的弥漫性，对周长变化产生反应的区域恢复存在差异，而这些改变在LQTS时加重。尖端扭转性VT的第一心搏都源于心内膜下(最有可能是早期后去极化所触发)，而随后的心律是由于反复的折返激动所致。后者是由于局部激动侵入除极空间弥散区，从而导致功能传导阻滞及循环波阵面。尖端扭转性VT发作时QRS波群的扭转与进入左、右室同步转动轴的主要单旋转轴发生暂时的分裂相符。
1．2　先天性LQTS的临床表现及治疗　 目前的估计揭示万分之一的病人为基因携带者。在美国LQTS每年导致大约3 000～4 000儿童及青少年猝死。近三分之二的基因携带者发生晕厥，有症状者的几百分之一发作心脏事件。在同一表型及基因突变的单个家族中，同时存在有症状与终生无症状者。发作症状的平均年龄为少年前期至少年早期。有些在出生后几天即开始发病；少数情况下，40～50岁时发病。总体上10％～30％的有症状者发生猝死。频繁发作晕厥或为心肺复苏救治的心跳骤停者具有最大危险性。有些在第一次晕厥发作时即发生猝死，因而必须强调症状发作前的诊断和治疗。晕厥和猝死最常见于运动或精神紧张时，而具有HERG及SCN5A基因型的病人一般在睡眠时发病。对于先前无症状者，应用延长QT间期的药物及低血容量可促使事件发生。LQT₄病人的独特表现为阵发性心房颤动。
　　目前基础试验主要用于研究，未来的某个时期将会商品化并成为诊断的金标准。在所有基因被明确之前，其敏感性并不全面；阳性结果可进一步证实诊断，但阴性结果并不能排除该疾病的存在。
　　所有的有症状患者及无症状儿童均应治疗。因不可能预测哪个无症状儿童将变成有症状者，而且30％～40％的猝死是作为第一事件，因而等待与观望是不恰当的。对于大多数病人，开始可选择β-受体阻断剂治疗，因其对KVLQT₁病人有效，对于大多数HERG表型病人似乎也有效。有关对Na⁺通道病人的疗效的资料有限，对于这样的病人来说β-受体阻断剂可能无效。其他治疗选择包括安置起搏器、颈胸交感神经切除及埋置埋藏式心脏复律除颤器。
　　最近的分子基因研究揭示存在几种基因型特异的治疗，但还处于早期阶段。钾负荷及弗卡胺可能对HERG基因型有效，而K⁺通道阻滞剂及维拉帕米对K⁺基因型病人可能有益。实验及临床研究揭示Na⁺通道阻滞药美西律可预防SCN5A基因型的通道重复开放。

2　QT间期正常的尖端扭转性VT及多形性VT及心室颤动
　　多形性VT最常见类型与心脏结构疾病相关且QT间期正常。心律失常可能无症状而是通过Holter检查才发现，但延长的发作可能演变为心室颤动(VF)。多形性VT也可能发作于包括冠状动脉痉挛及Prinzmetal心绞痛在内的急性心肌缺血时。这种情况下(最好定义为未察觉结构疾病的心脏)的电生理机制及临床处理不同于心脏正常的VT。特发性多形性VT及VF目前已引起广泛兴趣。短联律间期尖端扭转性VT、年轻东南亚人猝死及Brugada综合征属于此类。Brugada综合征具有右束支阻滞、V₁～V₃导联的ST段持续抬高及QT间期正常的特征。最近，对几个Brugada综合征病人的心脏Na⁺通道SCN5A的基因突变进行了描述。三个Brugada综合征家系，发现在SCN5A基因心脏区域存在错配突变、拼接供体突变及框架移动突变。这些突变可能改变Na⁺通道的功能，从而导致失活的快速恢复(与LQT₃的SCN5A突变的效果相反)或产生无功能的Na⁺通道。这些基因突变与心电图特征及产生多形性VT/VF倾向的因效关系还未完全阐明。然而，该研究及类似研究有助于增加对关键心脏离子通道的先天性或获得性功能改变与恶性VT关系的理解。

3　先天性完全心脏阻滞的分子及离子基础
　　36年前，人们注意到发生先天性完全心脏阻滞(CHB)患儿母亲常常有自身免疫疾病。目前已完全明了，无论母亲是否有系统性红斑狼疮(SLE)或Siogren’s综合征，或者完全无症状，在出生前或出生时，检测到的无结构异常的CHB与母亲的抗SSA/Ro或SSB/La核糖体核酸蛋白自身抗体呈强烈相关。自身免疫相关的CHB最常见于妊娠后16～24周的正常发育的心脏，认为是自身抗体跨胎盘进入胎儿血液循环导致组织损伤。CHB的真实死亡率接近30％，而大于60％的患者需要终生起搏治疗。目前，绝大多数完全房室阻滞不可逆转。尽管接触同样的循环自身抗体，这些母亲未见Ⅲ度房室阻滞的报道。但已有几例Ⅰ度房室阻滞的描述。
　　虽然已对候选抗原的分子生物学进行了广泛的限定，但它们的同簇抗体对人胎儿心脏的致心律失常及电生理效果还不清楚。最近的研究证实，IgG包绕的抗体部分及从CHB患儿母亲血液亲合提纯的抗52 KD SSA/Ro抗体可诱导Langendorff灌流的人胎心的CHB，并抑制整体细胞及单通道水平L型Ca²⁺电流。用重组52 KD SSA/Ro蛋白免疫雌性BALB/C小鼠，可产生与妊娠期胎盘交叉反应并与幼畜的各种不同程度传导异常相关的高滴度抗体。这些发现强烈提示抗52 KD SSA/Ro与CHB的产生具有因果关系。
　　自身抗体诱导人的胎心房室传导缺陷与房室传导的Ca²⁺通道活性阻滞相符。与成年心脏细胞相比，胎儿心脏细胞Ca²⁺通道密度较低，肌浆网较少。这就使兴奋-收缩耦联及其他细胞出Ca²⁺调节的功能，关键依赖于跨肌纤维膜Ca²⁺的进入及可能的Na⁺-Ca²⁺交换。延长胎儿Ca²⁺通道与母体抗SS/Ro-SSB/La抗体的接触，可能导致通道的内在化及降解、细胞的死亡及最终的纤维化。该假设为证实房室结钙化的尸检报告所支持。
　　几个系列的证据显示，对于心脏阻滞的产生，除抗SSA/Ro抗体作用外，可能还有胎儿本身的因素存在。反复合并CHB的妊娠发生率小于20％，纯合子双胞胎也存在差异。选择性的Ca²⁺通道异构体可能仅对某些胎儿的易感性产生影响。目前的资料①对CHB发病机理及病因进行了重要探索；②为未来的研究打下基础；③对一般认为不可逆性疾病的新治疗策略的产生可能有所帮助。

4　心肌肥厚、梗死后重塑及心力衰竭的心律失常的分子、离子及电生理基础
　　心脏常常对代偿性肥厚的张力产生反应。张力可表现为急性、亚急性或慢性的压力或容量超负荷。类似地，心肌梗死后作为梗死后重塑的一部分，梗死后心肌发生显著的肥厚。代偿性肥厚最终表现为失代偿及心力衰竭。与心肌肥厚、重塑及从心肌代偿向失代偿心力衰竭的转变相关的结构、神经体液、离子及分子变化是目前广泛研究的课题。有关β-肾上腺受体的调节及信号通路的缺陷及肌病心肌的改变已作过描述。与改变的舒张功能相关的结构异常包括间质纤维的增加。后者归因于基因水平调节的纤连蛋白及胶原的mRNA增加。有证据提示心力衰竭心脏有因程序性心肌细胞死亡(凋亡)而致的心肌丢失及残留存活心肌的肥厚产生。几项研究显示心肌丢失伴随着不同肌病的发展，且似乎发生在心肌泵衰竭损害之前。
　　与肥大心肌细胞相关的一个普通电生理异常是动作电位时间(APD)延长。至少在心肌梗死后重塑的大鼠心肌，它是由于复极钾电流，特别是短暂的外向电流(Ito)的密度降低所致。Ito密度降低的基本分子机制为门控电压钾通道亚基因的表达改变。延长的APD可能是通过促进早期后去极化的产生而致心律失常。更进一步说，肥厚心脏的APD延长度的区域改变导致复极空间不均一性，从而成为折返心律失常的关键基础。
　　有关心肌肥厚及心衰的基本机制的知识进展，有望推动新治疗的应用。抗血管紧张素重塑作用的药物，如ACEI类、AT－1受体拮抗剂，以及抗TNF－2等细胞因子损害作用的药物，如Vesnarinone，有关这些药物的基础知识如何导致新的治疗改变目前只有少数几个范例。