预防心血管疾病的新策略--综合控制多重危险因素

2004年在巴西圣保罗举行的国际高血压学会第20届学术大会的卫星会上重点研讨了心血管疾病预防的新策略和新方向—综合控制多重危险因素。

大规模队列研究一致显示，血压、胆固醇和其它主要危险因素和心血管疾病的危险直接连续正相关。大多数研究针对各个危险因素之间相关性，但每一相关性均展示在不同程度的其它危险因素的基础上。例如胆固醇水平和冠心病显著相关，但随着血压水平的升高，心血管病危险进一步增高，如同时吸烟，这一危险成倍增加。

WHO2002年的世界卫生保健报告中分析了经选择的主要心血管危险因素（例如血压、胆固醇、体重指数、水果和蔬菜摄入不足、缺乏运动和吸烟）各自和联合对全球心血管疾病重负的影响程度。心血管疾病所致死亡中，七百一十万死亡（12.8％）归因于未理想控制血压（收缩压）115mmHg），四百四十万死亡（7.9％）归因于胆固醇水平不理想(>3.8mmol/L)。大约半数30岁以上患者的心血管疾病可归因于血压不理想，31％归因于高胆固醇，14％归因于吸烟，该组患者心血管疾病的65％归因于上述三个危险因素的综合作用。全球83-89％冠心病和70-76％的脑卒中归因于前面选择的6个危险因素。

这些发现提供了进一步的证据表明发达以及发展中国家心血管疾病重负归因于已确定的危险因素的程度远大于传统认识的50％（only 50％ myth）。

单一危险因素控制策略容易忽略同时存在程度不重的多重危险因素的高危个体。同时干预多重危险因素的策略可更大获益，例如适度减低血压和胆固醇，减少吸烟和控制肥胖可能使心血管病危险降低一半以上。并且，不同的干预可能达到同样的目的，选择什么干预措施取决于成本、可否获取医生／患者的优先选择。

高血压是冠心病的主要危险因素。但尽量将升高的血压降至正常范围可预防某些靶器官损害，例如充血性心力衰竭、肾动脉粥样硬化和脑卒中，但抗高血压治疗对于冠心病的预防未达到预期程度。

高血压常伴有代谢异常，其中高胆固醇血症十分常见（36％的高血压患者）。高胆固醇血症不仅与冠心病密切相关，同时通过多种生物学机制（例如一氧化氮的生物获得减少、肾素——血管紧张素——醛固酮和内皮素-1活性增高）与高血压的发展与进展相关。

高胆固醇血症和高血压易感性的遗传背景相结合也可引起广泛的异常，包括内皮功能障碍，血压升高和提早发生冠心病。因此，高胆固醇血症可增高个体对致高血压刺激的敏感性，甚至引发高血压或恶化高血压。

近来已有临床试验表明，在确诊的高血压患者，使用他汀类药物可改善内皮功能，降低炎症指标（C反应蛋白）的水平，减少无症状的心肌缺血和降低心血管死亡率，并且与抗高血压药物合用时可能增强降血压的效果。

因此，联合降血压和使用他汀类药物降胆固醇代表更为理想的干预对策，有益于更为有效地减缓或阻止动脉粥样硬化的进展和预防心血管疾病。

1. 降血压的试验：在高血压患者，收缩压下降10mmHg脑卒中大约减少1/3，冠心病减少1/6。降压药物的类似作用，也已见于没有高血压，而有其它高危情况，如糖尿病、脑血管病或冠心病患者。血压下降的获益不仅不依赖于用药前血压的基线水平，而且也不依赖于是否存在其它危险因素，病史和其它的治疗。降血压获益程度主要取决于血压下降的幅度，而非用药的类型。

2. 降胆固醇试验：总胆固醇每下降1mmol/L可使冠心病和脑卒中都减少1/4左右。同样程度的获益见于胆固醇平均水平或平均水平以下以及高胆固醇水平的个体，也见于各种高危情况，包括糖尿病、脑血管病和冠心病患者，也包括同时接受抗高血压药物和抗血小板药物治疗的患者。降胆固醇获益的程度也主要取决于胆固醇下降的幅度。

3. 抗血小板试验（主要用阿司匹林）：长期使用阿司匹林使冠心病和缺血性脑卒中均减少1/5左右。同样，抗血小板的获益，见于各种高危人群，并且不依赖于危险因素的水平或其它预防干预。

联合使用①降血压，②降胆固醇和③抗血小板可使脑卒中减少60％，冠心病减少50％。在心血管疾病绝对危险平均水平或平均水平以上的大多数患者，“三联”干预的获益程度显著超出药物可能伴有的危险。

以预后指标为主要终点的临床试验是为指南提供证据的“金标准”。但这些试验为在数年的较短时间获得明确的预后终点差别，大多入选高危人群。而在低中危的年青人群很难观察到预后终点干预的效果。数年内获得的预后改善结果难以平行推论至长期干预。在这类试验中对比不同类降压药物的“等效性”可能出现“假的对等性”。

近年来，人们越来越关注高血压及其引起的心血管系统亚临床性靶器官损害。鉴于这种损害早于任何临床表现，其预防可能对高血压患者提供早期和长期的保护。

3. 上述的靶器官损害比先前的传统认识要常见得多，并且其中的有些项目（如左室肥厚和动脉结构异常）可见于高血压的早期阶段。

5. 严格控制高血压可有效拮抗靶器官损害，通常需联合使用两种或更多的抗高血压药物，选用具有直接的靶器官保护作用的药物，充分降压本身增强靶器官保护的效果。

临床试验所显示的心血管事件减少提供短期心血管疾病预防的证据；而在高危病人证实的靶器官保护作用为在高危或部分已不可逆的高危状况出现之前实现早期和长期预防提供了可能性。

ALLHAT中有糖尿病史或基线空腹血糖≥7.0mmol/L（137mg/dl）的高血压患者在随机入氯噻酮、赖诺普利和氨氯地平三组中共计13101例，有利于进行亚组分析。

在随访4-5年后，无糖尿病的患者的收缩压比有糖尿病的患者低2-3mmHg。在糖尿病患者，氯噻酮降收缩压效果优于赖诺普利2-3mmHg（P<0.001），优于氨氯地平1mmHg（P<0.05）；而在非糖尿病患者该差别很小。无论有无糖尿病，主要终点（致命性+非致命性心肌梗死）三组间无显著性差别。联合心血管病事件在氨氯地平组与氯噻酮组相似，而赖诺普利组高于氯噻酮组，（在糖尿病患者RR1.07，95％ CI 0.99-1.15，P=0.08；在无糖尿病患者RR 1.13， 95％ CI 1.05-1.22，P<0.001）。

在糖尿病组氨氯地平组与氯噻酮组比较，胃肠出血减少（RR 0.83，95％ CI 0.70-0.98），外周血管疾病减少（RR 0.80，95％ CI 0.65-0.99），心力衰竭增多（RR 1.40，95％ CI 1.22-1.61），其它各终点两组无显著差别。在糖尿病患者，赖诺普利组的心力衰竭也多于氯噻酮组（RR 1.17，95％ CI 1.01-1.35），在非糖尿病患者的结果相似。

令人感兴趣的是三组心力衰竭的患者死亡率的资料分析，氨氯地平组的心力衰竭事件多于氯噻酮组，而死亡率反而低于氯噻酮组，进一步提示对心力衰竭诊断缺乏硬指标。利尿剂可能在早期掩盖心力衰竭症状，后期延缓了心力衰竭的诊断。

1. 无证据表明，赖诺普利有降压之外的心血管保护作用。在非糖尿病和非黑人患者，几乎对等的血压下降的情况下，对主要预后终点的影响，赖诺普利不优于，甚至稍差于氯噻酮。而在黑人亚组，由于≥4mmHg的收缩压差别，赖诺普利组的心血管事件明显多于氯噻酮组。这些发现提示，安慰剂对照试验（如HOPE和EUROPA）中ACEI获益可能在很大程度上难以排除轻度，但有临床意义24小时血压控制的改善。

3. 噻嗪类利尿剂无论对于血压控制还是改善心血管预后都仍为一线选择药物。大多数高血压患者，尤其是老年患者和糖尿病患者需要联合使用抗高血压药物，噻嗪类利尿剂是经常被考虑使用的组分。

ASCOT的降脂部分结果表明，在不同的基线胆固醇水平的高血压患者降压同时使用他汀降胆固醇明显降低心肌梗死和脑卒中危险。这一发现进一步支持冠心病和脑卒中的一级预防应强调总体危险度的评估，而不是重视单一危险因素的程度。

病人需长期服用多种药物的重要问题是坚持用药的顺从性，推荐含有降压和他汀联合的复方制剂是解决该问题的途径之一。