心房颤动急性与择期复律的抗凝治疗

     心房颤动(房颤)是临床上最常见的持续性快速心律失常，发生率随年龄而增加。房颤复律前后抗凝治疗的重要性和必要性已达共识，但临床不少阵发性房颤患者需要急诊或急性复律，如按照常规的前3周后4周口服华法令抗凝治疗，势必延长房颤转复前的持续时间，或者病情不允许，或增加房颤转复的难度。因此，持续时间超过48小时房颤急性复律时的抗凝问题已成为临床十分关注的问题，本文结合国内外心房颤动治疗指南和专家建议，就心房颤动急性与择期复律的抗凝治疗进行论述。
一、心房颤动复律前后抗凝治疗的必要性
    心房颤动复律是通过高能电脉冲或抗心律失常药物消除心脏快速的异位节律，使其恢复为窦性心律。
    房颤发生后，由于心房失去了有节律的收缩，心脏排血可减少10％～15％，当心室率明显增快，大于180次/分时，心排血量最高可减少40％。这时，房颤患者脑部供血量减少1/3，快速型房颤患者过速的心室率还可引起心肌耗氧量明显增加与冠脉供血减少，使心功能不全或心肌缺血加重，严重影响病人生活质量及其预后。
    房颤患者的心房，尤其在心耳部，血流缓慢，血流状态也明显异常，加上常常不可避免的血管壁损伤，很易形成血栓附着于凹凸不平的梳状肌。在复律时血栓容易脱落，随血流到达靶器官，形成栓塞。
    研究表明，复律前抗凝可以使心房内血栓消失，减少复律后的栓塞事件。Bjerkelund和Orning在一前瞻性队列研究发现，电复律前后未抗凝者栓塞发生率为5.3％，接受抗凝组降低至0.8％；心房机械收缩障碍主要与房颤持续的时间呈正相关，而与复律的方式关系不大。
一般认为，附壁血栓约需2周时间才能机化并牢固地附着于心房壁，这样在心房收缩恢复后不易碎裂或脱落引起栓塞。由于存在心房顿抑（atrial stunning），心房机械障碍在心房颤动复律后可持续至3周方可恢复正常，并突然导致血栓栓塞的发生。因此，有关房颤的几个指南都建议，对于房颤持续时间大于48小时而未正在应用抗凝治疗的患者，在复律前必须有效抗凝3周，复律后继续抗凝至少4周。房扑与房颤的情况相似，持续时间大于48小时的患者在复律前3周、复律后4周有效抗凝，目标INR也是2.5（2.0~3.0）。

二、房颤的血栓前状态与华法令的消栓作用

     近年来房颤的血栓前状态（Prothromboticstate, PTS）引起了广泛关注，这是由多因素引起的凝血和纤溶系统失衡的一种病理过程，具有易导致血栓形成的多种血液学变化。发生的主要机制包括：
(1)高凝血低抗凝状态：凝血酶原激活过程中可释放出凝血酶原片段1+2，形成的凝血酶迅速与抗凝血酶（AT III）结合形成凝血酶-抗凝血酶复合体（TAT），凝血酶裂解纤维蛋白原产生纤维蛋白肽A（FPA）。这些均是反映凝血酶形成的敏感指标，AT III是体内最重要的抗凝物质，缺乏和/或活性降低是发生血栓、特别是静脉血栓的常见原因。
(2)低纤溶状态：纤溶活性主要由组织型纤溶酶原激活物(tPA)和纤溶酶原激活物特异性抑制物(PAI)调节。TPA使纤溶酶原裂解为纤溶酶，交联纤维蛋白降解产生Ｄ-二聚体(D-dimer)等产物。
(3)血小板活化：β血小板球蛋白和血小板第四因子均存在于静息血小板α颗粒膜中，在血小板被活化时释放入血。
(4)血管内皮损伤：血管性假血友病因子(vWF)为凝血因子Ⅷ中的载体蛋白，主要由内皮细胞合成并储存于其胞质中，在血管内皮损伤时血浆含量增高。
Lip等研究表明，房颤患者D-二聚体、vWF和纤维蛋白原均升高，且与原发病无关，与左房直径及瓣口面积关系也不大。因此，房颤患者自身导致高凝状态。经华法令治疗后，D-二聚体下降至正常，而vWF和纤维蛋白原无明显变化。华法令主要影响凝血、抗凝和纤溶系统，对血小板和内皮功能影响甚小。华法令在抑制增高的凝血活性的同时，还可以提高和改善低抗凝、低纤溶状态，使紊乱的凝血、抗凝及纤溶系统得以纠正，从而防止血栓形成。
华法令的消栓作用最早报告于1989年，Hung等对2例风心病二尖瓣狭窄伴房颤的患者术前行超声心动图检查发现有左房血栓，经华法令治疗后血栓完全消失，并成功施行了二尖瓣球囊扩张术。由于文献检索未发现有左房血栓自溶的报道，因此认为是华法令使左房血栓溶解。
嗣后，不少学者发现并报告了华法令的溶栓作用。左房血栓溶解率高达81.8％～89％。 也有报告左房血栓经华法令溶解后，在停药约一年后重新形成，且由左心耳部向左房中部延伸，经再次服用华法令后血栓仍可溶解。
华法令溶栓的机理尚不甚清楚，目前认为主要是凝血系统被抑制后,抗凝纤溶活性相对增强使血栓消失。

三、房颤复律前后华法令的应用

      对于房颤持续时间小于48小时的患者，由于48小时内血栓形成的机会很少，药物或电复律是安全的，无需抗凝治疗而可直接进行药物或电复律。对于房颤持续时间48小时以上又未正在应用抗凝治疗的患者，复律前应口服华法令有效抗凝3周，维持目标INR 2.5（2.0~3.0），复律成功后抗凝4周，以免因心耳部位收缩延迟恢复，形成新的血栓栓塞；如房颤复发或存在其它情况，如二尖瓣病、心肌病或有栓塞病史，抗凝要超过4周。
      华法令的化学名为3-（a-丙酮基苄基）-4-羟基香豆素，通过抑制环氧化物还原酶，减少无活性的氧化型维生素K向有活性的还原型维生素K转化，从而减少无活性的未羧化II、VII、IX、X因子和蛋白C经羧化酶作用转化为羧化型II、VII、IX、X因子和蛋白C，从而抑制外源性凝血。因此，凝血酶原时间(PT)是监测华法令出血副作用的主要实验室指标。但由于同一份标本，因不同的实验条件、测量方式等，结果也会相差很大。为使各实验室的PT测定和报告一致，1985年国际血液标准化委员会（ICSH）和国际血栓与止血委员会（ICTH）提出应用国际标准化比值（International Normalized Ratio，INR）来报告PT结果。
INR =（患者PT值/正常对照PT值）ISI
其中，ISI = 国际敏感性指数（International Sensitivity Index），WHO/ACCP推荐范围<1.7。
华法令口服90分钟后血浓度达到高峰，半衰期36~42小时，在血浆中主要与白蛋白结合；胎儿血药浓度接近母体值，但人乳中未发现有华法令存在。华法令几乎完全通过肝脏代谢，代谢产物具有微弱的抗凝作用；主要通过肾脏排除（很少部分进入胆汁），只有极少量以原形从尿排出，因此肾功能不全的病人不必调整华法令的剂量。对于60岁以上的老年人，由于其对华法令的抗凝反应要强于INR测定值，故应适当减量。
影响华法令抗凝作用的因素很多，例如某些药物可通过抑制维生素K依赖性凝血因子（II、VII、IX、X）的合成、增加华法令的代谢清除以及干扰其它止血途径影响华法令的药代动力学，食物中维生素K摄入和吸收的波动（如饮食习惯的突然变化）也会影响华法令的抗凝效果；肝功能不全使维生素K依赖的凝血因子合成障碍，增强华法令的抗凝反应；而高代谢状态（如甲状腺功能亢进）通过增加凝血因子的代谢，可使华法令的疗效增强。
随着INR值的增高，血栓栓塞的发生率明显下降，而出血事件明显增多，因此，华法令的有效治疗窗较窄（2.0~3.5）。
      华法令的起始剂量一般从每日3mg开始，用药后第3、7日必须测定INR，此后1个月内每周测定1次INR；达到目标值并稳定后，逐渐过渡到每月检查1次INR。
如遇INR过高或过低，或由于各种原因改变了华法令的剂量，应根据INR值和剂量调整情况确定下次复查INR的时间；剂量调整应依据INR值的变化，每次增减的剂量一般为每日0.5~1毫克，维持INR于2.0~3.0之间。
      在INR控制良好的情况下，口服华法令引起的出血合并症主要与手术、创伤以及局部损伤（如溃疡病）有关；如INR<3.0时发生出血，应积极寻找危险因素，包括：年龄>65岁，既往脑卒中或消化道出血病史，严重肝肾功能不全以及同时应用抗血小板药物等。

四、心房颤动急性复律的抗凝治疗

     心房颤动持续时间超过48小时而需要紧急电复律或药物复律的患者，如血流动力学不稳定或超声可疑心房内血栓者，应使用静脉肝素加短期口服抗凝剂疗法。
     尽管食管内超声探测房内血栓的敏感性高于经胸超声，但对于直径1cm以内的血栓仍难检出，且食管内超声未发现血栓并不表明没有栓塞的风险，故在复律前仍需要进行有效抗凝。因此，食管内超声检查阳性的意义要远大于阴性者。如果食管超声发现房内血栓，患者又无紧急复律的情况，应至少抗凝6周后重复超声检查，然后决定是否复律。
心房颤动急性复律时，一般情况下先静推肝素5000单位，然后每小时800～1000单位维持，监测APTT时间延长2倍左右（50～70s）。如心房颤动快速心室率危及生命（例如房颤伴预激旁路超短不应期、或急性心肌梗死、或严重心力衰竭），可直接静推1.7mg/Kg迅速全身肝素化，并立即电复律挽救生命。
     病情较轻时，为减少房颤复律前的有效抗凝时间（至少3周），也可应用低分子肝素皮下注射每日2次，每次100 IU/Kg，同时开始口服华法令每日3mg，如超声未发现房内血栓，12～24小时后即可进行药物或电复律。
    心房颤动急性复律成功后，低分子肝素与华法令可交叉应用3～5天，直到INR达标，然后继续抗凝4周。
      有关心房颤动急性复律的循证医学证据尚少，因此上述急性复律的抗凝方法仅为专家推荐意见，并未正式写入心房颤动治疗指南。